一、β-淀粉蛋白与阿尔茨海默病（论文文献综述）
曹和琴,宣海仙,胡宗科[1]（2021）在《血清miR-26b-5p作为阿尔茨海默病的潜在治疗靶点的研究》文中进行了进一步梳理目的探究血清miR-26b-5p在阿尔茨海默病临床诊断中的应用价值, 以及miR-26b-5p作为阿尔茨海默病潜在治疗靶点的可能性。方法选取2017年2月至2021年2月期间萧山区第一人民医院收治的90例阿兹海默病患者为研究组, 以85例健康体检者为对照组, 通过实时荧光定量PCR（qRT-PCR）方式检测样本中miR-26b-5p表达水平的差异, 用荧光素酶实验验证miR-26b-5p与基因APP的靶向结合关系。结果 qRT-PCR检测结果显示, 与对照组相比, miR-26b-5p在阿尔茨海默病患者血清中显着高表达（P<0.001）;中度和重度患者miR-26b-5p表达水平较轻度患者高, 且差异有统计学意义（F=4.963, P<0.05）;双荧光素酶检测结果显示, 与NC mimic+PGLO-APP WT共转染组相比, miR-26b-5p mimic+PGLO-APP WT共转染组中, 荧光强度显着降低（P<0.001）;而较NC mimic+PGLO-APP MUT共转染组相比, miR-26b-5p mimic+PGLO-APP MUT共转染组荧光强度无显着变化（P>0.05）, 说明miR-26b-5p与APP靶向结合。结论 miR-26b-5p在阿尔茨海默病患者的血清中高表达, 且与APP靶向结合。
弓烨弘[2]（2021）在《色氨酸及代谢物抑制β-淀粉样蛋白聚集的分子动力学研究 ——对运动延缓阿尔茨海默病的机理初探》文中进行了进一步梳理研究目的:阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease,AD）,是众多神经退行性疾病中影响人数最多的一种,脑内β-淀粉样蛋白（β-Amyloid,Aβ）聚集引发的神经毒性被证实是导致AD的关键因素。虽然研究者们长期致力于Aβ聚集及其抑制的研究,但至今仍未开发出有效的治疗药物,目前迫切需要寻找无毒副作用且不受限于血脑屏障的治疗手段和方法。运动能够促进脂肪动员,诱导人体必需氨基酸色氨酸（Tryptophan,Trp）高效跨过血脑屏障,在增强脑内色氨酸水平的同时也增强了其代谢物——人体的重要神经递质血清素（Serotonin,Ser）及激素褪黑素（Melatonin,Mel）的合成。实验研究发现,色氨酸能够对Aβ的聚集过程产生抑制,破坏成熟的Aβ纤维,降低Aβ纤维的神经毒性,并且血清素和褪黑素同样也被证明能够抑制Aβ的纤维化过程,但目前这些分子发挥抑制作用的具体机理仍不清晰。本研究采用分子动力学模拟、副本交换分子动力学模拟等方法探究色氨酸及其代谢物（血清素和褪黑素）抑制/破坏Aβ低聚体和Aβ原纤维的分子机理,能够对运动影响Aβ纤维化过程提供解释的视角,为阐明运动影响AD病理进程提供一定的理论支持,并为运动干预等药物替代疗法和药物设计提供结构基础和理论借鉴。研究方法:为研究色氨酸及代谢物（血清素和褪黑素）影响Aβ聚集过程的微观机理,本研究采用全原子副本交换分子动力学模拟,研究了色氨酸、血清素和褪黑素对Aβ低聚体聚集的抑制机理,并采用全原子常规分子动力学模拟研究了这些小分子解离Aβ原纤维的机理。本研究中的所有全原子分子动力学模拟均使用GROMACS软件进行,使用GAFF力场处理色氨酸、血清素和褪黑素的相关参数,正式的分子动力学模拟采用AMBER99SB-ILDN力场。此外,本研究所涉及的数据处理与分析同样使用GROMACS进行,与此同时,使用自编脚本与程序和一些第三方程序作为数据分析的补充工具。研究结果:阐明色氨酸及代谢物影响Aβ聚集过程的分子机理,有助于为运动延缓AD病理进程提供解释。本研究综合使用分子动力学和副本交换分子动力学模拟方法,对现有实验难以表征的色氨酸及代谢物抑制Aβ聚集的细节机理进行探究。研究的主要结果如下:（1）色氨酸（Trp）有效抑制了二级结构中β-sheet结构的生成,尤其是在N-端区域2AEF4、中心疏水区域17LVF19和C-端区域34LMVGGVV40,同时Trp也促进了对应区域coil和helix结构的生成。Trp削弱了Aβ42二聚体中氨基酸对之间的相互作用,对链间相互作用的削弱更显着,从溶液可及性表面积、链间接触面积、链间接触数量和链间结合自由能的计算也得到了证实。本研究识别出Aβ42二聚体中Trp的主要结合位点,包括F4、Y10、F19、F20、I31、I32和34LMVGGV39。针对Trp与Aβ42原纤维相互作用的研究结果显示,Trp的加入显着降低了Aβ42原纤维N-端的结构稳定性,并破坏了Aβ42原纤维N-端的β-sheet结构,RMSF计算结果则显示Trp增强了N-端区域的蛋白柔性。Trp能够破坏肽链间的稳定性,减少主链氢键,破坏局部疏水核心HC1的疏水相互作用,并削弱K28和A42形成链内和链间盐桥的稳定性。Trp与Aβ42原纤维的主要结合位点包括F4、H6、Y10、H13、H14和L34。（2）血清素（Ser）能够影响Aβ42二聚体的二级结构,在26SNKGAII32区域抑制beta结构的生成。通过分析氨基酸-氨基酸相互作用、溶液可及性表面积、链间接触面积、接触数量和结合自由能的结果可知,Ser的加入明显影响了Aβ42二聚体整体和局部的链间相互作用。本研究识别出Ser与Aβ42二聚体结合于4FRH6、Y10、13HHQKLVFF20、K28、I31、I32和34LMV36。在Ser与Aβ42原纤维相互作用的分析中发现Ser能够削弱Aβ42原纤维的结构稳定性,并且对N-端和C-端区域产生的影响更为明显。此外,Ser的加入还在很大程度上破坏了K28-A42之间的链内和链间盐桥。从综合接触数量、氢键数量和π-π堆积形式的计算结果可知,Ser能够减弱HC1中的疏水相互作用,破坏N-端的β-sheet结构,削弱了原纤维的结构稳定性。（3）Aβ42原纤维的Cα-RMSD结果显示,血清素（Ser）对Cα-RMSD的提高强于质子化血清素（Protonated serotonin,Serpro）。而回旋半径的计算结果则显示质子化后的Serpro能在一定程度上增大原纤维的回旋半径。针对Ser/Serpro影响链间接触数量和结合能的研究结果显示,Ser和Serpro均能减少接触数量并削弱链间结合能,且Serpro的效果相对较强。有关氨基酸相互作用的分析结果显示,尽管Ser/Serpro均能通过破坏HC1中氨基酸间的疏水相互作用和K28-A42盐桥相互作用,但Ser的破坏效果强于Serpro。本研究识别出芳香相互作用主要驱动了Ser与结合位点F4、H6、Y10、H13、Q15和L34之间的结合,而芳香相互作用、疏水相互作用和静电相互作用共同驱动了Serpro与结合位点D1、F4、R5、H6、D7、Y10、H13、Q15、F20、E22、D23和L34的结合。但尽管Serpro的结合位点更加广泛并与更多芳香氨基酸形成了π-π堆积,但Ser与结合位点之间的结合强度更强且与原纤维N-端形成的π-π堆积形式更加丰富,这使Ser能够在更大程度上破坏Aβ42原纤维的稳定结构,解聚已形成的Aβ42纤维。（4）褪黑素（Mel）在Aβ42二聚体上的结合位点几乎遍布整个序列。Mel削弱了N-端区域和中心疏水区域形成beta结构的几率,抑制Aβ42低聚体进一步纤维化。Mel能够减少Aβ42二聚体中链间氨基酸对和链内氨基酸对的相互接触,尤其对链间相互作用的影响更加显着。针对二聚体溶液可及性表面积、两条肽链间的接触面积和数量以及结合自由能的计算结果也显示,Mel能够削弱相邻肽链的链间相互作用。针对Mel和Aβ42原纤维相互作用的研究结果显示,Mel能够提高Aβ42原纤维的Cα-RMSD,降低原纤维的β-sheet结构含量,削弱Aβ42原纤维的链间稳定性。并同时减少疏水核心中的氨基酸相互接触,破坏K28和A42之间的链间和链内盐桥。此外,本研究还识别出Mel能够广泛结合于Aβ42原纤维的外表面和内表面。（5）色氨酸（Trp）与色氨酸混合血清素（Trp＿Ser）均提高了Aβ42原纤维的Cα-RMSD,但尽管Trp＿Ser在N-端和C-端共同提高了Aβ42原纤维结构的Cα-RMSD,但Trp仍能通过仅对N-端结构Cα-RMSD的影响,在更大程度上破坏Aβ42原纤维的整体稳定性。RMSF、主链氢键和Rg的结果同样显示,Trp在更大程度上使整体蛋白构型由紧凑转为松散。同时,Trp＿Ser对链间相互作用的削弱则强于Trp。对二级结构的分析显示Trp和Trp＿Ser都能够明显降低原纤维N-端形成β-sheet的几率。疏水核心稳定性的分析结果表明,Trp和Trp＿Ser分别更加明显地破坏了原纤维N-端和C-端的稳定结构并且Trp＿Ser在更大程度上破坏了K28-A42盐桥。本研究还识别出Aβ42＿protofibril+Trp和Aβ42＿protofibril+Trp＿Ser体系中,Trp和Trp＿Ser的结合位点十分相似,几乎都位于原纤维的N-端。研究结论:（1）Trp能够抑制Aβ42二聚体β-sheet等有序结构的生成,从而使蛋白构象在Trp的抑制效果下,保持更加无序的二级结构。Trp通过削弱二聚体链间相互作用,破坏Aβ42纤维化的结构基础,以此抑制Aβ42异常纤维化的过程。Trp与Aβ42二聚体N-端的结合主要通过π-π堆积作用和氢键作用,而与C-端的结合则主要通过疏水相互作用。同时,Trp的加入显着降低了Aβ42原纤维的结构稳定性,且最显着的影响发生在Aβ42的N-端区域,Trp与N-端形成了较多的氢键和丰富的π-π堆积,说明Trp可在Aβ42的N-端对Aβ42原纤维产生破坏,进而解聚已形成的纤维并抑制纤维进一步聚集。（2）Ser在26SNKGAII32区域有效抑制了Aβ42二聚体的二级结构中beta结构的生成。并且,Ser在很大程度上削弱了由链间相互作用形成的稳定结构,进而阻止形成稳定的聚集体。静电相互作用、疏水相互作用及苯环相互作用共同驱动,且与N-端带电氨基酸形成的氢键是使Ser更多与N-端结合的主要动力。此外,Ser能够削弱Aβ42原纤维N-端和C-端区域的结构稳定性,破坏N-端的β-sheet结构。研究发现Ser可以依靠氢键和π-π堆积与Aβ42原纤维的N-端结合,使N-端成为解聚已形成的Aβ42纤维的关键区域。（3）Ser能够削弱Aβ42原纤维的稳定性,促进解聚已形成的稳定纤维,而质子化后的Serpro尽管能在一定程度上使蛋白结构变得松散,但对蛋白整体结构的影响不及Ser。Serpro对原纤维的链间稳定性的削弱效果相对强于Ser,表明Serpro主要通过削弱链间稳定性对已形成的Aβ42纤维进行解聚。而Ser在削弱链间作用的基础上,还能通过降低N-端的β-sheet形成几率,破坏Aβ42原纤维N-端的β-sheet结构,进而解聚Aβ42原纤维。此外,Ser与结合位点的结合主要依靠芳香相互作用,而Serpro与结合位点的结合主要依靠芳香相互作用、疏水相互作用和静电相互作用共同驱动,这促使相比于Serpro,Ser能够在更大程度解聚已形成的Aβ42纤维。（4）Mel通过削弱N-端区域和中心疏水区域的beta结构形成几率,并削弱肽链间的相互作用,达到对Aβ42低聚体进一步纤维化的抑制。Mel能够通过π-π堆积与疏水相互作用和Aβ42二聚体的几乎整个序列产生结合,其中疏水相互作用是驱动Mel与C-端结合的重要动力。同时,Mel能够大幅降低Aβ42原纤维N-端区域和C-端区域的结构稳定性,关于结合模式的分析显示,驱动Mel与N-端和C-端结合的主要动力分别是π-π堆积作用和疏水相互作用,并且在这些作用的共同影响下,Mel能够在很大程度上破坏原纤维N-端和C-端的β-sheet结构。（5）Trp和Trp＿Ser分别通过削弱Aβ42原纤维的整体稳定性和链间相互作用破坏原纤维稳定结构。Trp和Trp＿Ser都能够明显破坏原纤维N-端稳定的β-sheet结构,以此解聚Aβ42纤维,且Trp＿Ser的解聚效果更强。由于对疏水相互作用和盐桥相互作用的影响,Trp和Trp＿Ser分别对原纤维N-端和C-端的稳定结构产生更加明显的破坏。Trp和Trp＿Ser的结合位点几乎同样都位于原纤维的N-端。其中,与N-端带电氨基酸和N-端芳香氨基酸形成的氢键相互作用和丰富的π-π堆积,共同驱动了两个体系中小分子与原纤维之间的结合。
伍媛[3]（2021）在《补肾益脑方治疗脾肾阳虚型阿尔茨海默病的疗效观察及对Hcy的影响》文中进行了进一步梳理目的:观察补肾益脑方治疗脾肾阳虚型阿尔茨海默病的临床疗效及对血清Hcy水平的影响,评估其安全性,为临床工作者及研究者提供新的方法和思路。方法:按照随机数字分配法,纳入符合中医及西医标准的阿尔茨海默病患者共60例,随机分为治疗组30例和对照组30例。治疗上对照组给予盐酸多奈哌齐片口服,治疗组则是在对照组的基础上给予补肾益脑方,治疗2个月,共1个疗程,治疗结束后,采用简易智能量表（Mini Mmental State Examination,简称MMSE量表）、日常生活活动能力量表（Activities of Daily Living,简称ADL量表）、蒙特利尔认知评估量表（Montreal cognitive assessment scale,简称Mo CA量表）、同型半胱氨酸（Homocysteine,简称Hcy）以及中医症候评分表来观察其治疗结果,另外也需评估其安全性。结果:最终共有57例患者完成本次研究,其中对照组29例,治疗组28例。整理数据结果显示:（1）两组受试者治疗前后MMSE量表评分、ADL量表评分及Mo CA量表评分组内比较（P<0.05）,两组治疗后组间比较（P<0.05）,说明两组治疗方案均可使AD患者的认知力及日常生活能力水平提高,但治疗组效果优于对照组;（2）两组受试者治疗前后Hcy水平组内比较（P<0.05）,两组治疗后组间比较（P<0.05）,说明两组治疗方案均可使AD患者的Hcy水平下降,治疗组效果优于对照组;（3）比较两组受试者在治疗后的中医症状变化情况,治疗组在改善AD患者脾肾阳虚型症状方面优于对照组（P<0.05）;（4）两组受试者临床疗效对比P<0.05,治疗组临床有效率为89.29%,对照组临床有效率为79.31%,治疗组优于对照组,评价两组的用药安全性,两组均未出现明显副作用。结论:本研究结果显示,治疗组在改善认知功能及提高日常生活能力、降低同型半胱氨酸方面,效果优于对照组,即在常规西药治疗基础上给予补肾益脑方治疗脾肾阳虚型阿尔茨海默病,能够使其认知能力、日常生活能力得到提高,降低Hcy水平,并有效改善脾肾阳虚的症状,从而改善患者生存质量,减轻患者家庭及社会的负担。这种中西医结合的治疗方式安全有效,具有临床推广意义。
曹惠贞[4]（2021）在《轻度阿尔茨海默病患者的口腔微生物群特征及口腔健康干预策略的效果研究》文中提出目的:采用16S r DNA测序技术检测轻度阿尔茨海默病患者的龈下菌斑,分析口腔微生物群落的物种信息,阐明口腔健康状况、认知水平和微生物群落特征。以口腔微生物群落特征作为生物学依据,结合认知储备假说、自我决定理论和神经炎症理论,设计并实施口腔健康干预策略,以探讨对阿尔茨海默病患者口腔微生物群、认知功能的积极影响,延缓阿尔茨海默病进展。方法:第一部分:纳入临床痴呆评估量表评分为1的100例轻度阿尔茨海默病患者,运用简明口腔健康筛查表评估其口腔健康状况,简易精神状态检查表评估其认知水平,16S r DNA测序技术检测100例龈下菌斑样本,依据口腔健康筛查表评分分成两组,分析口腔健康状况、认知水平和微生物群落特征的差异。第二部分:采用随机对照试验,进行阿尔茨海默病患者口腔健康干预策略的效果研究。以第一部分口腔微生物群落特征作为生物学依据,从中选取66例轻度阿尔茨海默病患者,随机分成两组,结合认知储备假说、自我决定理论和神经炎症理论,设计并实施口腔健康干预策略。运用简明口腔健康筛查表评估其口腔健康状况,简易精神状态检查表评估其认知水平,养老机构老年人心理调适量表评估其心理健康水平,神经精神量表评估其神经精神症状,阿尔茨海默病协作研究日常生活能力量表评估其日常生活能力,16S r DNA测序技术检测阿尔茨海默患者龈下菌斑样本,分析口腔健康干预策略对口腔微生物群和认知功能的作用。结果:第一部分:两组间年龄、教育水平、性别、婚姻状况、职业、高血压史、体质指数、活动义齿数均无显着性差异（P>0.05）。糖尿病史（P=0.032）、天然牙齿数（P=0.002）、口腔健康筛查评分（P=0.000）、简易精神状态评分（P=0.048）均存在显着性差异。两组样本在属水平上所物种丰度大于1%的菌属包括链球属,奈瑟菌属、普雷沃菌属、纤毛菌属、韦荣球菌属、梭形杆菌属、二氧化碳嗜纤维菌属、月形单胞菌属、卟啉菌属、Saccharibacteria＿genera＿incertae＿sedis属、嗜血杆菌属,罗斯氏菌属、弯曲杆菌属、棒状杆菌属、伴放线菌团聚杆菌属、密螺旋体属约占细菌总量的83%。两组菌群差异物种分析显示口腔状况差的物种丰度较低。第二部分:两组基线资料均无显着性差异（P>0.05）,24周口腔健康干预后,试验组和对照组在口腔健康筛查表（P=0.000）、简易精神状态量表（P=0.003）、神经精神量表（P=0.001）、老年人心理调适量表（P=0.030）、阿尔茨海默病协作研究日常生活能力量表（P=0.000）得分均有显着差异。试验组在基线至第24周的测量指标具有显着的组内差异,口腔健康筛查表（P=0.000）、简易精神状态量表（P=0.034）、神经精神量表（P=0.000）、阿尔茨海默病协作研究日常生活能力量表（P=0.007）得分均低于基线水平,老年人心理调适量表得分（P=0.000）较基线升高,对照组在基线至第24周的测量指标具有显着组内差异,简易精神状态量表（P=0.000）、老年人心理调适量表（P=0.017）、阿尔茨海默病协作研究日常生活能力量表（P=0.000）得分均低于基线水平,口腔健康筛查表（P=0.000）、神经精神量表（P=0.025）得分较基线升高。菌群的多样性和丰度存在明显区别,两组样本在属水平上所物种丰度大于1%的菌属包括普雷沃菌、梭形杆菌属、伯克氏菌、链球属、奈瑟菌属、卟啉菌属、韦荣球菌属、苯基杆菌、纤毛菌属、二氧化碳嗜纤维菌属、弯曲杆菌属、嗜血杆菌属、月形单胞菌属、罗斯氏菌属、密螺旋体属、放线菌属、伴放线菌团聚杆菌属、劳特罗普氏菌属、金氏菌属占83.19%以上。两组菌群差异物种分析显示试验组在致病菌减少的同时,也发现不同分类水平的口腔正常菌群丰度高于对照组。结论:通过16S r DNA测序技术检测轻度阿尔茨海默病患者的龈下菌斑,了解口腔微生物群落特征,以此作为生物学依据,从阿尔茨海默病患者生理和心理特点角度出发设计具有针对性的口腔健康干预策略,有效的改变口腔微生物群,降低有害菌增殖,有效地减缓了认知下降的速率。短期,多次耐受良好的口腔健康干预可减轻疾病相关的经济负担,提升患者生存质量。这将为公众提供一个有效低成本的方法,以降低老龄化人口患阿尔茨海默病的风险。
彭红梅[5]（2020）在《黄连解毒汤含药脑脊液对Aβ1-42致BV2细胞凋亡及炎症反应的机制研究》文中研究表明目的:探讨黄连解毒汤含药脑脊液对寡聚体Aβ1-42诱导的BV2细胞凋亡与炎症反应的影响及其作用机制。方法:利用寡聚体Aβ1-42诱导BV2细胞,复制细胞损伤模型。将处于对数期的BV2细胞随机分为空白对照组,Aβ模型组,石杉碱甲含药脑脊液组、黄连解毒汤含药脑脊液低、中、高剂量组,分别加入10%空白脑脊液,10%空白脑脊液,10%石杉碱甲含药脑脊液,5%、10%、20%黄连解毒汤含药脑脊液;除空白组外,其余各组加入终浓度为10μM寡聚体Aβ1-42,复制小胶质细胞凋亡模型。采用流式细胞术检测各组BV2细胞凋亡情况;Elisa法检测BV2细胞上清液中IL-10、IL-6、IFN‐γ表达水平;Western blot法检测BV2细胞Arg-1与i NOS蛋白表达水平。结果:1.与空白对照组比较,Aβ模型组BV2细胞凋亡率明显增加（*P<0.05）,细胞上清液中IL-10显着降低（*P<0.01）,IL-6、IFN‐γ水平明显升高（*P<0.05）。2.黄连解毒汤含药脑脊液能够降低寡聚体Aβ1-42诱导BV2细胞凋亡。3.黄连解毒汤含药脑脊液能够升高BV2细胞上清液中抗炎因子IL-10（*P<0.05）,降低促炎因子IL-6、IFN‐γ水平（*P<0.05）。4.黄连解毒汤含药脑脊液能够上调BV2细胞中Arg-1蛋白表达水平,下调i NOS于Cleaved Caspase-3蛋白表达水平（*P<0.05）。结论:1.寡聚体Aβ1-42能够诱导BV2细胞凋亡,抑制BV2细胞M2型激活,促进BV2细胞促炎M1型激活,释放IL-6、IFN‐γ等促炎因子。2.黄连解毒汤含药脑脊液能够改善寡聚体Aβ1-42诱导的小胶质细胞炎性因子释放,其作用机制可能与黄连解毒汤含药脑脊液能够保护小胶质细胞,减少小胶质细胞凋亡,从而减少IFN‐γ合成,促进抗炎因子IL-10释放,促进BV2细胞M2型激活,减少促炎M1型激活,降低IL-6表达水平有关。
何志军[6]（2020）在《多重高分辨显微成像技术研究钒化合物对阿尔茨海默病的作用效果及机制》文中指出随着生物医学光子学的发展,高分辨全方位成像和实时在体检测技术逐渐应用于生物样品的立体观测和活体生物追踪,以精细、动态地记录疾病的病理发展过程,研究药物作用效果和动态变化情况。组织光学透明技术与显微光学成像技术的结合,得以对完整样品进行高分辨、深层次、多角度、全方位的精细结构成像。双光子在体显微成像技术则能够对活体动物脑中神经元的生长变化进行动态成像,跟踪记录神经元动态变化过程。而18F-氟代脱氧葡萄糖-正电子发射断层扫描（18F-FDG-PET）则可以实时动态监测活体动物各个组织器官的葡糖糖摄取及代谢变化,以整体评估机体及精细组织结构的功能。阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease,AD）是一种在老年人群中常见的神经退行性疾病。AD的病理学特征主要表现在脑内β-淀粉样蛋白（Aβ）大量沉积形成老年斑、tau蛋白过度磷酸化形成神经纤维（NFT）和神经元丢失。AD患者的临床症状主要表现为记忆力缺失、认知功能障碍、生活自理能力低下等。随着世界老龄化人口的不断增多,AD患者数量也在不断的增加,但至今缺乏有效的治疗药物。因此,抗AD药物的研发是该领域的热点课题。钒是一种人体所需微量元素,主要存在于脑、肝脏、骨骼等器官中,对维持身体免疫系统功能的正常发挥起着极其重要的作用。乙基麦芽酚氧钒（BEOV）已报道在啮齿动物模型中具有类胰岛素的降糖作用,但它对AD的作用尚无任何报道。研究方法:本研究将三转基因AD模型小鼠3×Tg-AD与荧光小鼠YFP进行交配,筛选出同时具有AD致病基因和YFP荧光蛋白基因的AD-YFP小鼠,饲养到6月龄,给予0.2 mol/L和1.0 mol/L两个剂量的BEOV治疗32周后,采用组织光学透明技术对AD-YFP小鼠脑部进行透明化处理,采用光学投影层析成像和激光共聚焦显微成像技术,对小鼠脑部神经元、Aβ斑块和星型胶质细胞三维立体成像。选用同样的2.5月龄AD-YFP小鼠,采用颅窗技术,结合双光子显微活体成像,实时动态观察活体小鼠脑部神经元树突棘。本研究还对6月龄APP/PS1和3×Tg-AD小鼠,分别给予浓度为0.2 mol/L和1.0mol/L两个剂量的BEOV治疗13周。对上述AD模型小鼠采用透射电镜检测小鼠海马和皮层区神经元的突触形态结构变化,采用18F-FDG-PET动态扫描检测小鼠脑部葡萄糖的摄取和代谢变化。采用多种行为学测试方法（包括Morris水迷宫、旷场实验和电跳台等手段）检测小鼠的学习认知和记忆能力。采用免疫印迹（Western-blot）、免疫荧光染色等生物化学与分子生物学手段,检测小鼠脑内炎症、Aβ病理通路、Tau通路、内质网应激、胰岛素信号转导通路的变化及BEOV的调控作用。研究结果:本论文探索将组织光学透明技术与光学成像技术相结合,高分辨、全方位检测BEOV对AD的精细作用效果;探索将小鼠颅窗技术与双光子活体显微成像技术结合,实时在体监测BEOV对AD的作用效果。在此基础上,进一步研究了BEOV对AD作用的分子机制。（1）研究建立多种新型光学成像技术并籍此发现BEOV对AD具有显着治疗效果。采用组织光学透明技术制备透明鼠脑,应用光学投影层析成像和激光共聚焦显微成像技术,分别对YFP-AD荧光小鼠脑片进行三维成像,影像结果显示:AD-YFP小鼠与YFP小鼠相比较,海马和皮层中Aβ斑块明显增多、神经细胞数量减少、神经炎症相关的星形胶质细胞增多。BEOV治疗的AD-YFP小鼠,Aβ斑块明显减少、神经元丢失被抑制、脑内炎症水平降低。采用颅窗技术,在双光子显微镜下活体记录2.5月龄AD-YFP小鼠脑部树突及树突棘随月龄的动态变化、以及BEOV治疗后AD-YFP鼠脑内神经元树突棘的数量及形态变化。发现BEOV能明显抑制AD鼠脑神经元树突棘的减少。在bregma前0-2mm,左右0-2mm的位置,对3×Tg-AD小鼠注射GCaMP6病毒监测皮层中钙信号的活动,发现BEOV有效调控AD小鼠神经元胞体钙信号。采用透射电镜观察AD小鼠脑部海马与皮层的突触结构和数量,发现BEOV能显着抑制AD小鼠突触损伤和数量减少。（2）研究确定BEOV对AD防治作用的分子机制。BEOV治疗13周后,两种AD模型小鼠APP/PS1和3×Tg-AD的行为学检测实验表明:BEOV显着改善小鼠的学习记忆能力和探索能力。18F-FDG-PET扫描显示:BEOV明显提高AD小鼠脑部葡萄糖摄取量和代谢水平。BEOV能显着减少AD鼠脑海马与皮层中Aβ淀粉样斑块、降低原代神经元中Aβ水平,抑制Aβ通路中的关键蛋白APP、sAPPβ、BACE1等的表达,同时提高PPARγ、IDE等与Aβ代谢相关的蛋白的表达。BEOV还能显着抑制PTP1B和tau蛋白的磷酸化水平、增加IR和AKT的活性、减少GSK3β活性。分子机制研究表明:BEOV对AD为多靶点作用机制。1)通过够激活PPARγ,达到抑制BACE1表达、促进IDE表达、减少Aβ的聚集。2)通过抑制PTP1B表达,抑制JAK2/STAT3/SOCS1通路、增加胰岛素信号传导,调控AKT/GSK3β信号通路,减少tau蛋白的过度磷酸化。3)通过激活PPARγ,抑制AD鼠脑内海马和皮层中Aβ引起的内质网应激,减少神经元凋亡。4)BEOV还能显着抑制AD小鼠嗅球中出现的Aβ级联反应与斑块形成、抑制Tau过度磷酸化通路和神经纤维缠结,改善小鼠嗅球的功能。结论:本研究成功建立了多种AD鼠脑离体和在体光学成像技术,并将其应用于BEOV的药效研究。首次多角度、全方位、高分辨成像记录了BEOV对AD病变过程中Aβ斑块的抑制和对神经细胞的保护,首次活体监测到BEOV对AD小鼠脑皮层神经元树突棘的保护以及对钙信号的调控。实时动态跟踪记录了BEOV改善AD鼠脑糖代谢的过程。在此基础上,本研究进一步揭示了BEOV防治AD的多靶点分子机制,首次实验证明了BEOV通过激活PPARγ抑制A?级联反应,降低Aβ引起的内质网应激,减少神经元凋亡的数量,减缓AD病理进程。通过抑制JAK2/STAT3/SOCS1信号通路,改善AD脑内的胰岛素抵抗。揭示了BEOV通过抑制PTP1B表达,增加胰岛素受体的敏感性,调控AKT/GSK3β信号通路,减少tau蛋白的过度磷酸化,从而抑制AD小鼠海马、皮层和嗅球中出现的各种病变,改善小鼠学习认知记忆能力和嗅球功能。上述结果为BEOV成为预防及治疗AD的多靶点有效药物提供了坚实的理论基础及实验依据。
朱竹君[7]（2020）在《miR-656-3p靶向ATP10A基因调控阿尔茨海默病模型细胞凋亡的分子机制》文中研究表明背景阿尔茨海默病（AD）又称为老年痴呆,其发生、发展及病理改变过程与环境、遗传因素等紧密相关,但其病理演进过程的分子机制尚不十分明确。微小RNAs（miRNAs）是一类长约18-25nt、广泛表达于哺乳动物中非编码小RNA分子,具有高度保守性,含有与下游靶基因mRNA的3,非翻译区互补的碱基序列,可抑制或降解靶基因mRNA,从而调控转录后水平。有研究表明,机体中约超过70%mRNA可表达于脑部组织,调控神经相关细胞的生长、分化。研究证实,多种miRNA在AD演进过程中表达量异常,但具体的分子机制尚不清楚。本研究旨在探讨miR-656-3p在AD中的作用及相关机制,为进一步阐明AD发生发展的分子机制提供理论基础以及临床上新药的研发提供潜在分子靶位点。第一部分miR-656-3p调控阿尔茨海默病模型细胞凋亡作用的研究目的探究miR-656-3p在AD模型细胞增殖、凋亡中的调控作用。方法体外培养SH-SY5Y细胞,采用不同浓度Aβ25-35（0μmol/L、5μmol/L、10μmol/L、20μmol/L）诱导SH-SY5Y细胞构建AD细胞模型。将SH-SY5Y细胞随机分为对照组（正常培养的SH-SY5Y细胞）、模型组(10μmol/L Aβ25-35诱导SH-SY5Y细胞构建的AD细胞模型)、NC组（模型组细胞经脂质体Lipofectamine 2000转染NC）、miR-656-3p组（模型组细胞经脂质体Lipofectamine 2000转染miR-656-3p mimics）。MTT实验检测细胞的增殖活性;qPCR检测不同浓度Aβ25-35（0μmol/L、5μmol/L、10μmol/L、20μmol/L）诱导SH-SY5Y细胞以及10μmol/L Aβ25-35作用不同时间（0 h、24 h、48 h、72 h）miR-656-3p的表达量;转染miR-656-3p mimics过表达miR-656-3p的表达量,qPCR实验观察转染效果;流式细胞术检测细胞的凋亡率。结果Aβ25-35显着降低SH-SY5Y细胞的增殖活性,具有一定的浓度依赖性,显着抑制miR-656-3p表达量（P<0.05）,10μmol/L Aβ25-35作用SH-SY5Y细胞24 h时miR-656-3p表达量变化较大,因此选取10μmol/L Aβ25-35诱导SH-SY5Y细胞制作AD细胞模型;与对照组相比,模型组细胞显着抑制细胞增殖、促进细胞凋亡（P<0.05）,过表达miR-656-3p则促进模型细胞的增殖活性、抑制细胞凋亡（P<0.05）。结论miR-656-3p在AD模型细胞中表达量降低;过表达miR-656-3p可促进AD模型细胞增殖,抑制其凋亡,从而对AD发挥保护作用。第二部分miR-656-3p靶基因的相关研究目的本研究主要探讨miR-656-3p调控AD模型细胞增殖、凋亡的下游靶基因。方法通过Target Scan在线数据库预测miR-656-3p与下游靶基因结合,选取ATP10A作为下游靶基因;双荧光素酶报告基因验证miR-656-3p和ATP10A的靶向结合关系,q PCR和Western blot检测过表达和敲低miR-656-3p对ATP10A m RNA和蛋白水平的影响;观察敲低ATP10A对细胞增殖、凋亡的影响。结果在线数据库预测结果显示,miR-656-3p与ATP10A的3,-UTR端部分碱基存在互补现象;双荧光素酶报告基因验证miR-656-3p与ATP10A具有结合位点;过表达和敲低miR-656-3p对ATP10A m RNA水平无显着影响,但可显着调节ATP10A蛋白水平（P<0.05）;敲低ATP10A显着促进模型细胞的增殖活性、抑制其凋亡（P<0.05）。结论ATP10A是miR-656-3p的下游靶基因之一;miR-656-3p负反馈调节ATP10A蛋白的表达量;敲低ATP10A与上调miR-656-3p具有相似的作用,均可显着促进细胞的增殖、抑制其凋亡（P<0.05）。第三部分miR-656-3p靶向ATP10A基因调控阿尔茨海默病模型细胞的凋亡目的本研究主要探讨miR-656-3p通过调控ATP10A影响AD模型细胞的凋亡。方法过表达miR-656-3p和ATP10A以及敲低miR-656-3p和ATP10A共转染模型细胞,Western blot检测转染后ATP10A蛋白的表达量,MTT和流式细胞术检测细胞增殖、凋亡的变化。结果与NC组相比较,过表达miR-656-3p显着降低ATP10A蛋白水平（P<0.05）;敲低miR-656-3p较anti-NC组显着增加ATP10A蛋白水平（P<0.05）;miR-656-3p+ATP10A组可逆转miR-656-3p对ATP10A蛋白水平、凋亡率的抑制和促进增殖的作用（P<0.05）;anti-miR-656-3p+si-ATP10A可逆转anti-miR-656-3p对ATP10A蛋白水平、凋亡率的促进和抑制增殖的作用（P<0.05）。结论miR-656-3p通过靶向调控ATP10A影响AD模型细胞的增殖、凋亡。
王金春,刘慧影,曹云鹏[8]（2020）在《tau蛋白与阿尔茨海默病》文中认为背景:神经元纤维缠结的沉积与阿尔茨海默病中的认知衰退密切相关,而tau蛋白是构成的重要成分。目的:探讨阿尔茨海默病的可能发病机制以及tau蛋白过度磷酸化在阿尔茨海默病进程中的作用。方法:由第一作者以"阿尔茨海默病;tau蛋白;β-淀粉蛋白级联;Alzheimer’s disease;tau protein;β-amyloid cascade"为检索词,检索万方、中国知网、Vip、PubMed、Embase等中英文数据库2001年1月至2019年1月发表的相关文献。结果与结论:tau蛋白过度磷酸化并形成成对螺旋丝被认为是阿尔茨海默病神经元退化基础。tau蛋白在阿尔茨海默病的发病进程中可能不依赖于β-淀粉样蛋白沉积触发的级联反应,且在临床试验中也验证了tau蛋白相关疫苗免疫产生了疗效。探索tau蛋白和β-淀粉样蛋白以及阿尔茨海默病关系,可更好理解阿尔茨海默病的发病机制,为研发阿尔茨海默病治疗药物提供理论依据。
张欣[9]（2020）在《基于GRP78/CAMKⅡ信号途径探讨六味地黄丸对Aβ1-42诱导SH-SY5Y细胞内质网应激的影响》文中进行了进一步梳理目的:以中医“肾藏精,精生髓”为理论基础,基于GRP78/CAMKⅡ信号途径,探讨六味地黄丸含药血清对Aβ1-42诱导SH-SY5Y细胞内质网应激的影响,揭示六味地黄丸防治阿尔茨海默病的可能作用机制。材料与方法:六味地黄丸含药血清制备:30只大鼠随机分为正常组及六味地黄丸组,六味地黄丸组大鼠采用生药质量浓度为1.18g﹒kg-1﹒d-1六味地黄丸（浓缩丸）水溶液灌胃,连续5日,每日2次,末次2h后取血,提取六味地黄丸含药血清,正常组大鼠相同条件下双蒸水灌胃,提取正常组血清;本实验分为3组:空白对照组、模型组及六味地黄丸含药血清组,空白对照组与模型组采用含10%正常组大鼠血清DMEM高糖培养基培养,六味地黄丸含药血清组采用含10%六味地黄丸组大鼠含药血清DMEM高糖培养基培养,模型组及六味地黄丸含药血清组加入终浓度为20umo L﹒L-1 Aβ1-42寡聚体,继续培养48h后检测;乳酸脱氢酶试剂盒检测细胞培养基中乳酸脱氢酶（LDH）活力;透射电镜检测SH-SY5Y细胞的内质网超微形态结构变化情况;采用实时荧光定量核酸扩增检测系统（Real-time PCR Quantitative Detecting System,QPCR）检测各组GRP78、CAMKⅡm RNA表达水平;采用Western Blot法检测各组GRP78、CALM、CAMKⅡ蛋白表达水平。结果:1.各组细胞培养基中LDH活力的变化情况:与空白对照组相比,模型组细胞培养基中的乳酸脱氢酶活力显着增高（p<0.01）;与模型组相比,六味地黄丸含药血清组细胞培养基中的乳酸脱氢酶活力明显降低（p<0.05）。2.透射电镜下观察各组细胞超微形态结构变化情况:空白对照组细胞结构清晰,双层核膜及胞质膜形态完整,内质网形态正常,结构明显;与空白对照组相比,内质网明显扩张,呈空泡状;与模型组相比,六味地黄丸含药血清组细胞接近正常细胞形态,内质网扩张情况明显减轻。3.QPCR检测各组细胞GRP78、CAMKⅡm RNA表达结果:与空白对照组相比,模型组细胞CAMKⅡm RNA表达水平显着降低（p<0.01）,GRP78 m RNA表达水平显着升高（p<0.01）;与模型组相比,六味地黄丸含药血清组细胞CAMKⅡm RNA表达水平显着升高（p<0.01）,GRP78 m RNA表达水平明显降低（p<0.05）。4.Western Blot检测各组细胞GRP78、CALM、CAMKⅡ蛋白表达结果:与空白对照组相比,模型组细胞CAMKⅡ蛋白表达水平显着降低（p<0.01）,GRP78、CALM蛋白表达水平显着升高（p<0.01）;与模型组相比,六味地黄丸含药血清组细胞CAMKⅡ蛋白表达水平显着升高（p<0.01）,GRP78、CALM蛋白表达水平显着降低（p<0.01）。结论:1.六味地黄丸含药血清可有效改善Aβ1-42诱导SH-SY5Y细胞内质网应激出现的损伤情况。2.六味地黄丸含药血清可能通过调节GRP78、CALM、CAMKⅡ的基因表达进而发挥改善细胞内质网应激及下游钙离子通道的作用。
陶涛[10]（2020）在《《阿尔茨海默病的终结》汉译实践报告》文中研究指明翻译材料取自于美国戴尔·布莱德森教授编写的一部医学着作——《阿尔茨海默病的终结》的第一、二章内容。作为神经医学专家,戴尔·布莱德森教授具备扎实的神经科学基础研究与前沿的精准医学研究思路,在这部着作中向读者阐释了大量医学知识,语言清晰准确,逻辑性较强。此外,作为科技类英语,此医学着作中存在诸多医学术语、半科技词汇、以及长句等。翻译材料中的典型案例从词汇、句法和篇章等层面对《阿尔茨海默病的终结》第一、二章展开了分析。在纽马克文本类型理论的指导下,翻译过程中采用交际翻译策略,并运用了顺译、逆译、增译、减译等翻译技巧,旨在使词语翻译准确恰当、句子翻译通顺简洁、篇章翻译一致连贯,从而使目标文本清晰准确地传递原文本的信息,更加符合目的语的表达习惯。通过剖析典型翻译实例,力求保证目标文本的逻辑性和严密性,使其准确传递原文本信息,更易于译语读者接受。此外,希望此次翻译实践可以为今后的医学翻译提供一些有用的参考。图 0 幅;表 0 个;参 30 篇。
二、β-淀粉蛋白与阿尔茨海默病（论文开题报告）
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
本文主要提出一款精简64位RISC处理器存储管理单元结构并详细分析其设计过程。在该MMU结构中,TLB采用叁个分离的TLB,TLB采用基于内容查找的相联存储器并行查找,支持粗粒度为64KB和细粒度为4KB两种页面大小,采用多级分层页表结构映射地址空间,并详细论述了四级页表转换过程,TLB结构组织等。该MMU结构将作为该处理器存储系统实现的一个重要组成部分。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
三、β-淀粉蛋白与阿尔茨海默病（论文提纲范文）
（2）色氨酸及代谢物抑制β-淀粉样蛋白聚集的分子动力学研究 ——对运动延缓阿尔茨海默病的机理初探（论文提纲范文）
| 主要英文缩略词表 (Abbreviations) |
| 摘要 |
| abstract |
| 1 绪论 |
| 1.1 研究背景 |
| 1.2 研究目的 |
| 1.3 研究意义 |
| 2 文献综述 |
| 2.1 阿尔茨海默病与β-淀粉样蛋白聚集的相关研究 |
| 2.1.1 阿尔茨海默病概述 |
| 2.1.2 β-淀粉样蛋白聚集概述 |
| 2.2 运动对阿尔茨海默病的延缓及其机制研究 |
| 2.2.1 运动延缓阿尔茨海默病的动物实验 |
| 2.2.2 运动延缓阿尔茨海默病的人体实验 |
| 2.2.3 运动影响β-淀粉样蛋白致病的机制探讨 |
| 2.3 运动影响色氨酸及代谢物的研究 |
| 2.3.1 运动影响色氨酸和血清素的人体实验 |
| 2.3.2 运动影响色氨酸和血清素的动物实验 |
| 2.3.3 运动时段对褪黑素的影响 |
| 2.4 抑制剂与β-淀粉样蛋白相互作用的相关研究 |
| 2.4.1 天然小分子抑制β-淀粉样蛋白聚集的相关研究 |
| 2.4.2 内源性小分子抑制β-淀粉样蛋白聚集的相关研究 |
| 2.4.3 色氨酸及代谢物抑制β-淀粉样蛋白聚集的相关研究 |
| 3 研究方案 |
| 4 研究方法 |
| 4.1 文献分析法 |
| 4.2 分子动力学方法 |
| 4.2.1 常规分子动力学模拟 |
| 4.2.2 副本交换分子动力学模拟 |
| 4.2.3 常用软件 |
| 4.2.4 分子力场 |
| 4.2.5 分子力场的相互作用项 |
| 4.2.6 小分子力场构建与结构处理 |
| 4.2.7 模拟细节 |
| 4.2.8 分析方法 |
| 5 研究内容 |
| 5.1 色氨酸抑制阿尔茨海默病β-淀粉样蛋白聚集、破坏β-淀粉样蛋白原纤维的分子机理研究 |
| 5.1.1 前言 |
| 5.1.2 材料与方法 |
| 5.1.3 结果与讨论 |
| 5.1.4 结论 |
| 5.2 血清素抑制阿尔茨海默病β-淀粉样蛋白聚集、破坏β-淀粉样蛋白原纤维的分子机理研究 |
| 5.2.1 前言 |
| 5.2.2 材料与方法 |
| 5.2.3 结果与讨论 |
| 5.2.4 结论 |
| 5.3 血清素/质子化血清素破坏β-淀粉样蛋白原纤维的分子机理研究 |
| 5.3.1 前言 |
| 5.3.2 材料与方法 |
| 5.3.3 结果与讨论 |
| 5.3.4 结论 |
| 5.4 褪黑素抑制阿尔茨海默病β-淀粉样蛋白聚集、破坏β-淀粉样蛋白原纤维的分子机理研究 |
| 5.4.1 前言 |
| 5.4.2 材料与方法 |
| 5.4.3 结果与讨论 |
| 5.4.4 结论 |
| 5.5 色氨酸/色氨酸+血清素破坏β-淀粉样蛋白原纤维的分子机理研究 |
| 5.5.1 前言 |
| 5.5.2 材料与方法 |
| 5.5.3 结果与讨论 |
| 5.5.4 结论 |
| 参考文献 |
| 6 总结与展望 |
| 6.1 总结 |
| 6.2 展望 |
| 致谢 |
| 个人简介 |
| 攻读学位期间的科研工作 |
（3）补肾益脑方治疗脾肾阳虚型阿尔茨海默病的疗效观察及对Hcy的影响（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| abstract |
| 引言 |
| 第一部分 研究背景 |
| 1 中医对AD的研究概况 |
| 1.1 古代文献研究 |
| 1.2 病因病机研究 |
| 1.3 中医复方研究 |
| 2 西医对AD的研究概况 |
| 2.1 AD的发现及命名 |
| 2.2 AD的流行病学 |
| 2.3 AD的危险因素 |
| 2.4 AD的发病机制 |
| 2.5 AD的治疗现状 |
| 3 同型半胱氨酸的意义 |
| 3.1 Hcy生成及代谢 |
| 3.2 Hcy导致神经变性的机制 |
| 3.3 Hcy与阿尔茨海默病的关系 |
| 4 小结 |
| 第二部分 临床研究 |
| 1 研究资料 |
| 1.1 一般资料 |
| 1.1.1 样本量估计 |
| 1.1.2 病例来源 |
| 1.2 诊断标准 |
| 1.2.1 西医诊断标准 |
| 1.2.2 中医诊断标准 |
| 1.3 纳入标准 |
| 1.4 排除标准 |
| 1.5 剔除标准 |
| 1.6 脱落标准 |
| 1.7 终止标准 |
| 1.8 伦理准则 |
| 2 研究方法 |
| 2.1 分组方案 |
| 2.2 治疗方法 |
| 2.3 观察指标 |
| 2.4 安全性评估 |
| 2.5 统计方法 |
| 3 研究结果 |
| 3.1 病例纳入例数及实际完成例数 |
| 3.2 基本情况比较 |
| 3.3 两组疗效比较 |
| 第三部分 讨论 |
| 1 温阳法治疗脾肾阳虚型AD的理论依据 |
| 1.1 阳气致密,精气充足 |
| 1.2 精气充沛,脑髓得养 |
| 1.3 脾肾阳虚,生髓不足 |
| 2 选方依据 |
| 2.1 补肾益脑方的药物分析 |
| 2.2 补肾益脑方的配伍意义 |
| 3 临床观察指标分析 |
| 4 问题与展望 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 缩略词表 |
| 综述 近10年同型半胱氨酸的知识图谱可视化分析 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 个人简历及攻读学位期间获得的科研成果 |
（4）轻度阿尔茨海默病患者的口腔微生物群特征及口腔健康干预策略的效果研究（论文提纲范文）
| 缩略词表 |
| 中文摘要 |
| 英文摘要 |
| 前言 |
| 1 研究背景与立题依据 |
| 1.1 研究背景 |
| 1.2 国内外研究现状 |
| 1.3 研究问题 |
| 1.4 研究目的 |
| 1.5 研究意义 |
| 2 研究理论框架 |
| 2.1 操作性定义 |
| 2.2 研究假设 |
| 2.3 研究理论框架 |
| 3 科研伦理 |
| 4 研究技术路线 |
| 第一部分 轻度阿尔茨海默患者口腔菌群特征分析 |
| 1 研究方法 |
| 1.1 研究设计 |
| 1.2 研究场所 |
| 1.3 研究对象 |
| 1.4 研究工具/观察指标 |
| 1.5 资料收集方法 |
| 1.6 资料分析方法 |
| 1.7 科研质量控制 |
| 2 结果 |
| 3 讨论 |
| 4 小结 |
| 第二部分 轻度阿尔茨海默患者口腔健康干预策略的效果研究 |
| 1 研究方法 |
| 1.1 研究设计 |
| 1.2 研究场所 |
| 1.3 研究对象 |
| 1.4 干预措施 |
| 1.5 研究工具/观察指标 |
| 1.6 资料收集方法 |
| 1.7 资料分析方法 |
| 1.8 科研质量控制 |
| 2 结果 |
| 3 讨论 |
| 4 本研究对临床实践与未来研究的启发 |
| 4.1 本研究的主要成果与贡献 |
| 4.2 本研究的局限性 |
| 4.3 未来研究的方向 |
| 4.4 研究结论 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 综述 阿尔茨海默病患者口腔健康干预策略的研究进展 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 个人简历 |
（5）黄连解毒汤含药脑脊液对Aβ1-42致BV2细胞凋亡及炎症反应的机制研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| ABSTRACT |
| 英文缩略词对照表 |
| 前言 |
| 1 阿尔茨海默病概述 |
| 1.1 阿尔茨海默病发病机制假说 |
| 1.2 Aβ沉积与阿尔茨海默病 |
| 1.3 小胶质细胞与阿尔茨海默病 |
| 1.3.1 小胶质细胞对脑稳态的保护作用 |
| 1.3.2 小胶质细胞通过表面受体响应吞噬功能 |
| 1.3.3 小胶质细胞过度激活与凋亡促进神经炎症 |
| 2 中医对阿尔茨海默病的认识 |
| 3 阿尔茨海默病治疗现状 |
| 3.1 胆碱酯酶抑制剂 |
| 3.2 抑制Aβ蛋白沉积药物 |
| 3.3 N-甲基-D-天门冬氨酸受体拮抗剂 |
| 3.4 钙离子拮抗剂 |
| 3.5 抗氧化药物 |
| 3.6 非甾体抗炎药物 |
| 3.7 靶向小胶质细胞治疗 |
| 4 黄连解毒汤治疗阿尔茨海默病的研究基础 |
| 实验研究 |
| 1 实验材料 |
| 1.1 实验动物与细胞 |
| 1.2 实验药物 |
| 1.3 实验试剂 |
| 1.4 实验仪器及耗材 |
| 1.5 实验试剂配制 |
| 2 实验方法 |
| 2.1 寡聚体Aβ_(1-42)淀粉样蛋白孵育 |
| 2.2 黄连解毒汤含药脑脊液脑脊液制备 |
| 2.2.1 动物分组与给药 |
| 2.2.2 制备含药脑脊液 |
| 2.3 小胶质细胞培养 |
| 2.3.1 细胞换液 |
| 2.3.2 细胞传代 |
| 2.3.3 细胞冻存 |
| 2.3.4 细胞复苏 |
| 2.4 实验检测 |
| 2.4.1 MTT法测定不同浓度寡聚体Aβ_(1-42)致BV2 细胞损伤的影响 |
| 2.4.2 Annexin V-FITC/PI双染法检测小胶质细胞凋亡 |
| 2.4.2.1 寡聚体Aβ_(1-42)诱导小胶质细胞凋亡浓度确定 |
| 2.4.2.2 流式细胞术检测黄连解毒汤对寡聚体Aβ_(1-42)致小胶质细胞凋亡率影响 |
| 2.4.3 Western Blot检测黄连解毒汤对寡聚体Aβ_(1-42)诱导的小胶质细胞Cleave Caspase-3、Arg-1与i NOS蛋白表达水平影响 |
| 2.4.3.1 小胶质细胞蛋白提取 |
| 2.4.3.2 BCA蛋白定量检测与蛋白变性 |
| 2.4.3.3 Western blot免疫印迹法检BV2 细胞Cleave Caspase-3、Arg-1与i NOS蛋白的表达 |
| 2.4.4 黄连解毒汤含药脑脊液对寡聚体Aβ_(1-42)诱导的小胶质细胞炎性因子IFN-γ、IL-6、IL-10 表达的影响 |
| 3 统计学分析方法 |
| 4 实验结果 |
| 4.1 不同浓度寡聚体Aβ_(1-42)作用于BV2细胞毒性作用观察 |
| 4.2 黄连解毒汤含药脑脊液对Aβ_(1-42)致BV2细胞凋亡的影响 |
| 4.2.1 寡聚体Aβ_(1-42)诱导小胶质细胞凋亡浓度确定 |
| 4.2.2 黄连解毒汤对寡聚体Aβ_(1-42)致小胶质细胞凋亡影响 |
| 4.3 黄连解毒汤对寡聚体Aβ_(1-42)诱导的小胶质细胞Cleaved Caspase-3、Arg-1与i NOS蛋白表达水平影响 |
| 4.4 黄连解毒汤含药脑脊液对寡聚体Aβ_(1-42)诱导的小胶质细胞炎性因子IFN-γ、IL-6、IL-10表达的影响 |
| 讨论 |
| 1 AΒ沉积与细胞凋亡 |
| 1.1 细胞凋亡与AD |
| 1.2 Aβ诱导细胞凋亡 |
| 2 神经炎症是阿尔茨海默病的重要发病机制 |
| 3 小胶质细胞凋亡加重AΒ沉积与神经炎症 |
| 4 黄连解毒汤可以通过抑制小胶质细胞凋亡调控小胶质细胞极化改善神经炎症 |
| 5 “毒损脑络”理论与黄连解毒汤在AD中的运用 |
| 结论 |
| 问题与展望 |
| 参考文献 |
| 综述 从“毒损脑络”探讨小胶质细胞在阿尔茨海默病发病中的作用 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 在读期间公开发表的学术论文、专着、及科研成果 |
（6）多重高分辨显微成像技术研究钒化合物对阿尔茨海默病的作用效果及机制（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 第一章 绪论 |
| 1.1 阿尔茨海默病简介 |
| 1.2 阿尔茨海默病的发病机制 |
| 1.2.1 胆碱能假说 |
| 1.2.2 β淀粉样蛋白假说 |
| 1.2.3 Tau蛋白磷酸化异常假说 |
| 1.2.4 氧化应激假说 |
| 1.2.5 其它假说 |
| 1.3 阿尔茨海默症相关治疗药物的研究进展 |
| 1.3.1 以胆碱能为靶点的药物 |
| 1.3.2 以Aβ为作用靶点的药物研究 |
| 1.3.3 以Tau蛋白为作用靶点的药物研究 |
| 1.4 钒的生物学功能及其在疾病治疗中的研究 |
| 1.4.1 钒的生物学功能 |
| 1.4.2 钒在阿尔茨海默病治疗中的作用 |
| 1.5 组织光学透明技术在生物医学中的应用 |
| 1.6 激光共聚焦显微成像技术在生物医学中的应用 |
| 1.7 光学投影层析成像技术在生物医学中的应用 |
| 1.8 双光子显微成像技术在生物医学中的应用 |
| 1.9 正电子发射计算机断层扫描技术在阿尔茨海默症中的应用 |
| 1.10 本课题的研究意义及总体框架 |
| 第二章 多重光学成像方法的建立及检测乙基麦芽酚氧钒对AD的防治效果 |
| 2.1 前言 |
| 2.2 实验材料和方法 |
| 2.2.1 动物模型和药物 |
| 2.2.2 实验试剂 |
| 2.2.3 主要仪器和设备 |
| 2.2.4 主要实验试剂的配制 |
| 2.2.5 实验所用钙信号指示剂 |
| 2.2.6 实验所用抗体 |
| 2.2.7 实验动物给药的剂量及喂养 |
| 2.2.8 实验动物的组别 |
| 2.2.9 实验方法 |
| 2.3 结果和分析 |
| 2.3.1 AD-YFP荧光鼠脑切片组织光学透明化及Aβ分布的三维立体成像 |
| 2.3.2 AD-YFP荧光鼠透明脑组织切片中神经元形态变化的三维成像和立体观察 |
| 2.3.3 AD-YFP荧光鼠透明脑内皮层炎症状态的三维成像和立体观察 |
| 2.3.4 透射电镜成像检测转基因AD小鼠脑组织神经突触结构和数量变化 |
| 2.3.5 双光子荧光成像检测活体AD-YFP小鼠脑皮层神经元树突棘变化与动态追踪 |
| 2.3.6 双光子荧光成像检测活体转基因AD小鼠脑皮层神经元钙信号的变化 |
| 2.4 讨论 |
| 2.5 小结 |
| 第三章 乙基麦芽酚氧钒改善AD小鼠学习认知障碍和病理变化的作用机制 |
| 3.1 前言 |
| 3.2 实验材料和方法 |
| 3.2.1 动物模型和药物 |
| 3.2.2 实验细胞 |
| 3.2.3 实验试剂 |
| 3.2.4 主要仪器和设备 |
| 3.2.5 主要实验试剂的配制 |
| 3.2.5.1 磷酸盐缓冲液(PBS)的配制方法 |
| 3.2.5.2 Western Blot有关试剂、Aβ和TM溶液的配制方法 |
| 3.2.5.3 细胞系和原代神经元培养相关试剂的配制 |
| 3.2.6 实验主要所用的抗体 |
| 3.2.7 实验动物给药的剂量及喂养 |
| 3.2.8 实验动物的组别 |
| 3.2.9 小鼠行为学测试 |
| 3.2.10 小鼠半脑石蜡切片的制作 |
| 3.2.11 组织切片及细胞染色 |
| 3.2.12 提取蛋白和Western Blot检测 |
| 3.2.13 细胞培养 |
| 3.2.14 小鼠葡萄糖耐受性及胰岛素素耐受性测试 |
| 3.2.15 18F-FDG正电子发射断层扫描成像 |
| 3.3 结果和分析 |
| 3.3.1 小鼠行为学测试 |
| 3.3.2 小鼠脑部葡萄糖代谢能力的检测 |
| 3.3.3 Aβ通路相关指标的检测 |
| 3.3.4 Tau通路相关指标的检测 |
| 3.3.5 参与调控tau蛋白磷酸化的相关激酶活性检测 |
| 3.3.6 参与AD病理进程的胰岛受体信号通路蛋白表达水平的检测 |
| 3.3.7 参与AD病理进程的JAK/STAT3 信号通路的蛋白水平检测 |
| 3.3.8 胰岛素通路调控的机制研究 |
| 3.3.9 Aβ对原代神经元的细胞毒性检测 |
| 3.3.10 BEOV对原代神经元发挥神经保护作用的最佳浓度检测 |
| 3.3.11 BEOV对 TM诱导原代神经元的细胞毒性的检测 |
| 3.3.12 BEOV对 Aβ诱导的原代神经元细胞毒性的作用 |
| 3.3.13 BEOV对原代海马神经元中TM所诱导的内质网应激及细胞凋亡的影响 |
| 3.3.14 AD小鼠脑内海马和皮层内质网应激相关蛋白的检测 |
| 3.3.15 AD小鼠脑内海马和皮层凋亡相关蛋白及神经元凋亡的检测 |
| 3.3.16 原代神经元中内质网应激相关蛋白的检测 |
| 3.3.17 原代神经元中凋亡相关蛋白的检测 |
| 3.3.18 AD模型细胞系中内质网应激及凋亡相关蛋白的检测 |
| 3.3.19 BEOV通过激活PPARγ来抑制Aβ诱导的神经元凋亡 |
| 3.3.20 BEOV通过抑制内质网应激来抑制神经元的凋亡 |
| 3.4 讨论 |
| 3.5 小结 |
| 第四章 乙基麦芽酚氧钒改善AD小鼠脑内嗅球组织的神经病变 |
| 4.1 前言 |
| 4.2 实验材料和方法 |
| 4.2.1 实验动物、药物和试剂、抗体、仪器和设备 |
| 4.2.2 实验细胞 |
| 4.2.3 实验动物给药的剂量及喂养 |
| 4.2.4 实验动物的组别 |
| 4.2.5 实验方法 |
| 4.3 结果和分析 |
| 4.3.1 小鼠嗅球葡萄糖代谢的检测 |
| 4.3.2 小鼠嗅球突触及相关蛋白的检测 |
| 4.3.3 小鼠嗅球Aβ通路相关蛋白的检测 |
| 4.3.4 小鼠嗅球Tau通路相关蛋白的检测 |
| 4.3.5 小鼠嗅球Tau通路相关激酶的检测 |
| 4.3.6 小鼠嗅球内质网应激水平相关蛋白的检测 |
| 4.3.7 小鼠嗅球凋亡相关蛋白的检测 |
| 4.4 讨论 |
| 4.5 小结 |
| 第五章 总结与展望 |
| 5.1 本论文的主要创新点及结论 |
| 5.2 展望 |
| 参考文献 |
| 指导教师对研究生学位论文的学术评语 |
| 答辩委员会决议书 |
| 附录 |
| 附件一 专业缩写名词全称 |
| 附件二 干扰RNA(si RNA)信息 |
| 附件三 三维成像、双光子成像和PET动态扫描成像视频 |
| 致谢 |
| 攻读博士学位期间的研究成果 |
（7）miR-656-3p靶向ATP10A基因调控阿尔茨海默病模型细胞凋亡的分子机制（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 英文缩略词中英文注释表 |
| 引言 |
| 1.阿尔茨海默病发病机制 |
| 2.miRNA在阿尔茨海默病发病中的相关研究 |
| 3 本研究的内容 |
| 第一章 miR-656-3p调控阿尔茨海默病模型细胞凋亡作用的研究 |
| 1.1 实验材料与方法 |
| 1.2 结果 |
| 1.3 讨论 |
| 第二章 miR-656-3p靶基因的相关研究 |
| 2.1 实验材料与方法 |
| 2.2 结果 |
| 2.3 讨论 |
| 第三章 miR-656-3p靶向ATP10A基因调控阿尔茨海默病模型细胞的凋亡 |
| 3.1 实验材料与方法 |
| 3.2 结果 |
| 3.3 讨论 |
| 全文结论与展望 |
| 参考文献 |
| 文献综述 |
| 参考文献 |
| 攻读学位期间发表文章和科研情况 |
| 致谢 |
（8）tau蛋白与阿尔茨海默病（论文提纲范文）
| 文章快速阅读： |
| 文题释义： |
| 0引言Introduction |
| 1 资料和方法Data and methods |
| 1.1 资料来源 |
| 1.2 入选标准 |
| 1.3 资料提取与文献质量评价 |
| 2 结果Results |
| 2.1 tau蛋白假说 |
| 2.1.1 tau蛋白产生的生物学过程 |
| 2.1.2 tau蛋白磷酸化与阿尔茨海默病的关系 |
| 2.2 tau蛋白通过Aβ途径诱发阿尔茨海默病 |
| 2.2.1 Aβ产生的生物学过程 |
| 2.2.2 tau蛋白是Aβ级联反应的目标 |
| 2.3 tau蛋白、Aβ和阿尔茨海默病的相互关系 |
| 2.3.1 Aβ促进tau的过度磷酸化 |
| 2.3.2 Aβ调节tau蛋白的可能途径 |
| 2.3.3 tau蛋白和Aβ在阿尔茨海默病发病中的作用 |
| 2.4 tau蛋白与阿尔茨海默病诊治进展 |
| 3 展望Discussion |
（9）基于GRP78/CAMKⅡ信号途径探讨六味地黄丸对Aβ1-42诱导SH-SY5Y细胞内质网应激的影响（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| 英文摘要 |
| 英文缩略词表 |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 实验结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 本研究创新性的自我评价 |
| 参考文献 |
| 综述 阿尔茨海默病发病机制研究进展 |
| 参考文献 |
| 个人简介 |
| 在学期间科研成绩 |
| 致谢 |
（10）《阿尔茨海默病的终结》汉译实践报告（论文提纲范文）
| Abstract |
| 摘要 |
| Introduction |
| Chapter 1 Description of Source Text |
| 1.1 Brief Introduction to The End of Alzheimer’s |
| 1.2 Literary Form of the Source Text |
| Chapter 2 Theoretical Framework |
| 2.1 An Overview of Newmark’s Text Type theory |
| 2.2 Theory Applied in the Practice |
| Chapter 3 Description of Translation Procedures |
| 3.1 Preparations for Translation |
| 3.1.1 Global reading |
| 3.1.2 Electronic tools and reference books for translation |
| 3.2 Translation Process |
| 3.3 Proofreading |
| Chapter 4 Case Analysis |
| 4.1 Analysis from the Lexical Level |
| 4.1.1 Translation of semi-scientific words |
| 4.1.2 Translation of idioms |
| 4.2 Analysis from the Syntactic Level |
| 4.2.1 Translation of passive sentences |
| 4.2.2 Translation of long sentences |
| 4.3 Translation from the Textual Level |
| Conclusion |
| References |
| Commitment of the Translator |
| Appendixes |
| Appendix A: Source Text |
| Appendix B: Target Text |
| Acknowledgements |
| Resume of Supervisor |
| Resume of Author |
| Data of Dissertation |
四、β-淀粉蛋白与阿尔茨海默病（论文参考文献）
- [1]血清miR-26b-5p作为阿尔茨海默病的潜在治疗靶点的研究[J]. 曹和琴,宣海仙,胡宗科. 中国医师杂志, 2021(11)
- [2]色氨酸及代谢物抑制β-淀粉样蛋白聚集的分子动力学研究 ——对运动延缓阿尔茨海默病的机理初探[D]. 弓烨弘. 上海体育学院, 2021(09)
- [3]补肾益脑方治疗脾肾阳虚型阿尔茨海默病的疗效观察及对Hcy的影响[D]. 伍媛. 广西中医药大学, 2021(02)
- [4]轻度阿尔茨海默病患者的口腔微生物群特征及口腔健康干预策略的效果研究[D]. 曹惠贞. 福建医科大学, 2021(02)
- [5]黄连解毒汤含药脑脊液对Aβ1-42致BV2细胞凋亡及炎症反应的机制研究[D]. 彭红梅. 成都中医药大学, 2020(02)
- [6]多重高分辨显微成像技术研究钒化合物对阿尔茨海默病的作用效果及机制[D]. 何志军. 深圳大学, 2020(11)
- [7]miR-656-3p靶向ATP10A基因调控阿尔茨海默病模型细胞凋亡的分子机制[D]. 朱竹君. 江苏大学, 2020(02)
- [8]tau蛋白与阿尔茨海默病[J]. 王金春,刘慧影,曹云鹏. 中国组织工程研究, 2020(17)
- [9]基于GRP78/CAMKⅡ信号途径探讨六味地黄丸对Aβ1-42诱导SH-SY5Y细胞内质网应激的影响[D]. 张欣. 辽宁中医药大学, 2020(02)
- [10]《阿尔茨海默病的终结》汉译实践报告[D]. 陶涛. 华北理工大学, 2020(02)