一、阿德福韦抗乙型肝炎病毒研究进展（论文文献综述）
陆群[1]（2020）在《南通大学附属第三医院2017—2019年核苷（酸）类似物抗乙型肝炎病毒药物使用情况分析》文中研究说明目的分析南通大学附属第三医院2017—2019年核苷（酸）类似物抗乙型肝炎病毒药物使用情况。方法收集南通大学附属第三医院2017—2019年使用的抗HBV的核苷（酸）类似物相关资料,分析2017—2019年各核苷（酸）类似物使用量、用药频度（DDDs）及增值。结果 2017—2019年阿德福韦和替比夫定使用量逐年下降,拉米夫定使用量在2018年上升后下降,而恩替卡韦和替诺福韦的使用量逐年上升。阿德福韦和替比夫定的DDDs呈逐年下降趋势,拉米夫定在2019年也开始下降,恩替卡韦和替诺福韦的增长趋势明显。结论核苷（酸）类似物已成为治疗乙肝的重要药物,在临床治疗中应根据不同患者的情况区别用药,优化治疗体系,指导临床用药。
武喆[2]（2020）在《柳胺酚代谢产物鉴定及活性代谢物抗乙型肝炎病毒活性与机制研究》文中提出研究背景和目的乙型肝炎病毒（HBV）感染是严重的全球公共卫生问题,目前全球慢性HBV感染者约有2.4亿例,其中我国有约有8600万例。慢性乙型病毒性肝炎（CHB）、HBV感染相关肝硬化及HBV感染相关肝细胞性肝癌每年可导致全球超过80万人死亡,对社会造成极大的负担。目前用于治疗HBV感染的一线药物核苷（酸）类似物不能清除被感染肝细胞细胞核内的cccDNA,难以实现CHB的临床治愈,新型抗HBV药物亟需研发。柳胺酚是一种核糖核苷酸还原酶（RR）抑制剂,可以抑制细胞内核糖核苷酸（DNA）的生成,从而减少HBV的复制原料。研究发现柳胺酚对HBV复制及cccDNA形成具有强大的抑制作用,但其体内代谢过程仍不明确,生物学转化及代谢过程可能通过改变药物分子结构形成具有更强药理活性或毒性的代谢产物。本文拟对柳胺酚的代谢产物进行鉴定,并对柳胺酚代谢产物抗HBV活性进行分析,进而对活性代谢物抗HBV机制进行研究。方法1.通过超高效液相色谱串联飞行时间质谱（UPLC-QTOF/MS）鉴定柳胺酚在Sprague Dawley大鼠的体内药物代谢模型和人肝微粒体的体外药物代谢模型中的代谢产物,使用UNIFI软件对柳胺酚的体内代谢通路进行分析。进一步利用重组人肝脏药物代谢酶筛选系统明确参与柳胺酚代谢过程的肝脏药物代谢酶亚型。2.使用计算机虚拟分子对接技术计算柳胺酚代谢产物与RRM2活性位点之间的亲和力,筛选具有RRM2抑制活性的代谢物。使用HBV稳定复制细胞模型HepG2.2.15细胞系以及HBV核苷类似物交叉耐药细胞模型HepG2.A64细胞系验证筛选得到的柳胺酚代谢产物对细胞培养基上清中HBVDNA、HBsAg、HBeAg以及细胞内HBVDNA、cccDNA的抑制活性。通过细胞增殖活性实验及细胞凋亡实验明确具有抗HBV活性的柳胺酚代谢物LAF-OH的细胞毒性。进一步通过联合用药实验,使用ComboSyn软件计算LAF-OH与核苷（酸）类似物的联合用药指数。3.利用蛋白组学筛选LAF-OH作用后表达水平发生改变的差异蛋白并分析差异蛋白参与的生物学过程与抗HBV活性的关系。通过qPCR法、Western Blot法对差异蛋白表达水平进行验证并分析相关蛋白在mRNA及蛋白质水平表达变化对HBV复制的影响。通过流式细胞术测定LAF-OH对细胞周期比例的调节作用。通过ELISA法分析相关蛋白表达水平变化对RR活性的影响。结果1.分别收集SD大鼠经柳胺酚灌胃后在0-3h、3-8h、8-12h及12-24h时间段内的胆汁、粪便、血浆及尿液样本,在0-3h及3-8h收集的胆汁样品中鉴定到6个柳胺酚代谢产物（M1-M6）;在8-12h收集到胆汁样品中鉴定到2个柳胺酚代谢产物（M1、M2）;在0-3h及3-8h收集的粪便样品中鉴定到3个柳胺酚代谢产物（M1、M3和M6）;在其余时间段收集的胆汁、粪便及全部的血浆、尿液样本中未鉴定到柳胺酚的代谢产物。在与人肝微粒体孵育的柳胺酚样本中鉴定到5个柳胺酚代谢产物（M1、M7-M10）。柳胺酚主要的代谢过程包括羟基化、葡萄糖醛酸化、磺酸化、乙酰化和代谢性降解等。重组人肝药物代谢酶筛选结果表明CYP1A2与CYP2C9参与了柳胺酚的Ⅰ相代谢反应;UGTIA1、UGT1A6、UGT1A9、UGT2B7与UGT2B15参与了柳胺酚的Ⅱ相代谢反应。2.计算机分子对接拟合结果表明柳胺酚葡萄糖醛酸化代谢产物M8、M10以及柳胺酚羟基化代谢产物LAF-OH与RRM2活性位点的亲和力较柳胺酚更强。基于HepG2.2.15细胞及HepG2.A64细胞的HBV抑制实验发现LAF-OH对HBV的抑制活性较柳胺酚更强且成时间与剂量依赖性,可以显着降低野生型HBV及耐药突变HBV模型细胞培养上清中HBV-DNA、HBsAg以及细胞内HBV-DNA、cccDNA的水平。细胞增殖活性及细胞凋亡实验发现LAF-OH在HepG2.2.15细胞、HepG2.A64细胞、HepG2细胞与HEK293细胞中半数细胞增殖抑制剂量IC50 分别为 173.4μM、366.7μM、222.3μM 与 191.8μM,在 150μM 浓度时未对细胞凋亡造成明显影响。联合药效试验结果表明LAF-OH与拉米夫定、恩替卡韦联合抗HBV具有协同效应;LAF-OH与阿德福韦、替诺福韦联合抗HBV具有相加效应。3.蛋白组学筛选发现LAF-OH处理后细胞细胞周期、IL-17信号通路及PPAR信号通路相关蛋白表达水平显着降低。Western Blot分析发现LAF-OH可以通过抑制Akt磷酸化水平降低cyclin D1的表达水平。细胞周期分析结果表明经LAF-OH处理后S期细胞比例明显下降。进一步通过qPCR及Western Blot分析发现LAF-OH可在不引起RRM2B表达代偿性上调的同时显着抑制RRM2蛋白表达水平下降。RR活性分析发现LAF-OH可通过同时抑制RRM2活性与表达水平的方式显着抑制RR活性。结论1.柳胺酚在体内主要通过羟基化、葡萄糖醛酸化、磺酸化、乙酰化及代谢性降解等途径代谢。CYP1A2、CYP2C9、UGT1A1、UGT1A6、UGT1A9、UGT2B7与UGT2B15是柳胺酚主要的肝脏代谢酶亚型。2.LAF-OH与RRM2活性位点具有较高的亲和力,其抗HBV活性较柳胺酚更高。LAF-OH在显着降低细胞培养基上清HBV-DNA、HBsAg与细胞内HBV-DNA、cccDNA水平的同时不产生明显的细胞毒性,具有良好的安全性。此外,LAF-OH对核苷类似物耐药HBV仍具有强大的抑制活性。LAF-OH在与核苷（酸）类似物联合使用时表现出相加效应或协同效应。3.LAF-OH通过降低Akt磷酸化水平而下调cyclin D1的表达水平,改善因HBV感染造成的细胞周期紊乱,以降低S期细胞比例的方式下调RRM2的表达水平,同时不使RRM2B表达水平代偿性增高。LAF-OH在下调RRM2表达水平的同时与RRM2活性位点竞争性结合,从而大幅抑制RR活性,发挥抗HBV作用。LAF-OH可通过调节IL-17介导的免疫学反应以及PPAR、Akt等信号通路为HBV治疗带来更多潜在获益。
范晶华[3]（2019）在《慢性乙肝病毒感染者核苷（酸）类似物长期抗病毒治疗疗效与乙肝病毒准种异质性及进化机制研究》文中研究指明[目 的]前期研究聚焦早期准种变化对短期（一般3年或以下）抗病毒治疗疗效的影响。本研究前瞻性观察慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染者（慢性乙型肝炎及乙肝病毒相关肝硬化患者）核苷（酸）类似物（NAs）长期（近10年）抗病毒治疗过程中的疗效及对临床结局的影响,研究抗病毒治疗关键时间节点的乙型肝炎病毒准种异质性及其进化机制,进一步明确抗病毒治疗效果差异的病毒学机制。[方法]本研究的第一部分纳入107例接受核苷（酸）类似物治疗的慢性HBV感染者开展为期111.83月的前瞻性、开放性、观察性的真实世界研究。入组患者随机分为恩替卡韦组（治疗药物为恩替卡韦）和非恩替卡韦组（治疗药物为拉米夫定、阿德福韦酯或替比夫定）。每24～48周进行一次随访,收集患者临床资料,分析长期抗病毒治疗后病毒学、生化及血清学应答情况及对临床结局的影响。本研究第二部分采用第一部分的24例慢乙肝患者进行HBV准种研究。首先,我们将研究对象分为三组（三组间无配对关系）,即未治疗组、治疗1年组和治疗10年组（病毒学突破组）,分别取不同时期的患者血清进行HBV准种研究。对于治疗1年组,我们根据患者治疗1年以后病毒应答的时间情况,分为A组（1年<HBV应答时间<3年）和B组（3年<HBV应答时间<6年）。采用PCR产物克隆测序的方法对逆转录酶（reverse transcriptase,RT）区准种进行分析,比较不同治疗时间点的HBV准种差异,探讨核苷（酸）类似物治疗1年时HBV准种的特征与之后病毒学应答的关系及RT基因的准种进化规律。本研究第三部分对一例乙肝病毒表面抗原（Hepatitis B surface Antigen,HBsAg）和抗-HBs共存的HBV准种基因组进行克隆、测序、生物信息学比较及荟萃分析。[结 果]第一部分:经过长期NAs抗病毒治疗,HBVDNA的对数值（log10 IU/mL）治疗后降为 1.28（1.28,1.40）IU/mL 低于治疗前的 6.92（5.06,7.89）IU/mL（P<0.05）,恩替卡韦组较非恩替卡韦治疗组下降幅度更大（P<0.05）。随访结束时,病毒学突破人数为28人,突破率为26.17%,恩替卡韦组与非恩替卡韦组无差异（P>0.05）。治疗1年时HBV DNA不可测为病毒学突破的保护因素（HR=0.235（0.103,0.538）,P<0.05）。67.9%患者 HBsAg 定量低于 1500 IU/ml,6.54%（7例）患者HBsAg消失并于治疗24～48周时获得早期病毒学应答。乙肝病毒e抗原（Hepatitis B e Antigen,HBeAg）消失率为 71.21%,血清转换率为 40.91%。患者HBeAg消失与基线HBV DNA、ALT水平、HBV DNA转阴时间无关（P>0.05）。6 例患者（5.61%,6/107）发生恶性肿瘤,其中 3 例（2.80%,3/107）发生肝细胞癌（Hepatocellular Carcinoma,HCC）、均为恩替卡韦治疗患者。APRI指数治疗后为 0.44（0.31,0.56）,低于治疗前 1.05（0.53,1.75）（P<0.01）,随访结束后患者肝硬度值为4.9（4.0,6.2）KPa。第二部分:我们采用24例慢乙肝患者451条HBV RT克隆序列用于下游分析,研究不同抗病毒效果患者的病毒学机制,结果如下:1.A组40%（2例）患者检测到耐药突变,B组75%（6例）患者检测到耐药突变,治疗10年组50%（3例）患者检测到耐药突变。B组和治疗10年组均有50%的患者积累了插入、缺失或终止密码子突变。2.在RT基因的核苷酸和氨基酸水平,治疗1年组的复杂度均显着高于未治疗组（P<0.05）,而且治疗1年或10年组的平均遗传距离均显着高于未治疗组（P<0.05）。在RT基因的核苷酸水平,A组复杂度（Sn=0.9734）均显着高于 B 组（Sn=0.8875,P=0.0393）和治疗 10 年组（Sn=0.8524,P=0.0141）。A组和B组的平均遗传距离、平均同义替换数目及平均非同义替换数目水平相当,均低于治疗10年组,但无统计学意义（P>0.05）。在RT基因的氨基酸水平,A组复杂度（Sn=0.8874）显着高于治疗10年组（Sn=0.7098,P=0.0473）,但三组间的平均遗传距离无显着差异（P>0.05）。3.与治疗1年组（A组和B组）相比,未治疗组和治疗10年组的系统进化树具有较为简单的拓扑结构。治疗1年组（A和B组）平均枝长（0.0029±0.00029）显着大于未治疗组（0.0012±0.0003,P=0.0137）。A 组平均枝长（0.0028±0.0005）和 B 组的平均枝长（0.003±0.0004）均显着大于治疗10年组（0.002±0.0004）（P<0.001）,但A组和B组的平均枝长差异不显着（P=0.6368）。4.我们对三组患者HBVRT的选择压力（ω=dN/dS）进行分析。结果表明,三组患者HBV均经历了正选择,治疗10年组积累了更多的正选择信号。在基因型B、C及B/C中,三组患者具有相似的ω值分布趋势。在B/C基因型中,A组的选择压力（ω=0.296±0.0332）和B组的选择压力（ω=0.291±0.0469）没有差异,均低于治疗10年组（ω=0.5679±0.1722）。5.治疗1年时RT准种复杂度（核苷酸水平）与相应的HBV DNA载量呈负相关（P=0.0163,R=-0.6493）。RT的准种复杂度（核苷酸和氨基酸水平）与相应的ALT 水平呈负相关（P=0.0437,R=-0.5661;和 P=0.0117,R=-0.673）。平均遗传距离、平均同义替换数和平均非同义替换数与相应的HBV DNA载量、ALT水平无统计学相关性。第三部分:本研究分析1例HBsAg和抗-HBs共存的基因型为Ⅰ型的慢性乙型肝炎患者HBV准种基因组特征,该病毒准种基因组具有高度复杂的准种异质性和高频的HBsAg突变,其中69%的克隆发生PreS缺失和HBsAg氨基酸变异。Meta分析结果表明,PreS缺失与HBsAg和抗-HBs共存具有相关性,总体风险估值为 4.09（95%CI（2.18,7.68））。[结 论]NAs长期抗病毒治疗可以使患者不同程度获益,与HBV准种异质性密切相关。在抗病毒药物压力下,HBVRT准种的异质性与核苷（酸）类似物抗病毒治疗应答早晚有关,该基因的准种的高复杂度可能提示治疗应答佳。在治疗1年时,高复杂度的HBV准种,有利于HBV DNA和ALT水平下降,但低水平的ALT反而不利于HBVDNA清除。抗病毒治疗效果差的患者积累了较多的耐药突变、缺失、或终止密码子突变,提示这些突变不利于病毒学应答,可能与免疫逃逸有关。治疗10年组具有较为简单的进化模式与更多的正选择信号,提示这些变化可能与病毒学突破有关。个案HBV基因组准种分析与Meta分析表明,高频的preS1缺失,与HBsAg与抗-HBs共存相关。
郁冰清[4]（2019）在《替诺福韦酯联合干扰素治疗慢性乙型肝炎疗效的Meta分析》文中指出目的:比较替诺福韦酯联合干扰素与单用替诺福韦酯或干扰素治疗慢性乙型病毒性肝炎患者的疗效。方法:计算机检索PubMed、The Cochrane Library、Embase、中国知网（CNKI）、维普数据库（VIP）以及万方数据库,收集替诺福韦酯联合干扰素与单用替诺福韦酯或干扰素比较治疗慢性乙型肝炎疗效的临床随机对照试验,采用Revman5.3统计软件对纳入的文献进行Meta分析。结果:纳入7篇随机对照研究文献,共计1260例患者,其中6个研究为替诺福韦酯联合干扰素与单用替诺福韦酯比较治疗慢性乙型肝炎的临床研究,2个研究为替诺福韦酯联合干扰素与单用干扰素比较治疗慢性乙型肝炎的临床研究。研究组使用替诺福韦酯联合干扰素,对照组单用替诺福韦酯或干扰素。Meta分析结果如下:替诺福韦酯联合干扰素治疗慢性乙型病毒性肝炎疗效的HBsAg转阴率及HBeAg转阴率均明显高于单用替诺福韦酯（RR=16.22,95%CI:1.94～135.43,P=0.01;RR=1.85,95%CI:1.27～2.71,P=0.001）,但在HBV-DNA转阴率、HBeAg血清学转换及ALT复常率方面两者无明显差异（RR=0.86,95%CI:0.33～2.29,P=0.77;RR=1.15,95%CI:0.17～7.91,P=0.89;RR=0.99,95%CI:0.70～1.40,P=0.96）;替诺福韦酯联合干扰素治疗慢性乙型肝炎疗效的HBV-DNA转阴率、HBsAg转阴率、HBeAg血清学转换均明显高于单用干扰素治疗（RR=1.40,95%CI:1.09～1.81,P=0.009;RR=1.75,95%CI:1.18～2.58,P=0.005;RR=1.48,95%CI:1.05～2.08,P=0.02）,但在HBeAg转阴率及ALT复常率方面两者无明显差异（RR=1.30,95%CI:0.98～1.73,P=0.07;RR=1.20,95%CI:0.97～1.49,P=0.10）。结论:与单用替诺福韦酯相比,替诺福韦酯联合干扰素治疗慢性乙型肝炎在HBsAg转阴率及HBeAg转阴率方面疗效更优;与单用干扰素相比,替诺福韦酯联合干扰素在HBV-DNA转阴率、HBsAg转阴率及促进HBeAg血清学转换方面疗效更优。
杨智彬[5]（2018）在《云南省综合性医院抗HBV药物可及性的调查研究（2018）》文中研究指明研究背景乙型肝炎病毒（hepatitis B virus,HBV）感染呈世界流行,是全球公共卫生问题。慢性乙型肝炎（chronichepatitis B,CHB）是我国常见的慢性传染病之一,我国为中度流行区。由于HBV活跃复制对肝脏疾病进展的影响,临床上主张积极抗病毒治疗。从普通干扰素（interferon,IFN）到即将在我国上市的替诺福韦艾拉酚胺（tenofovir alafenamide,TAF）,抗HBV药物不断推新,为防治慢性HBV感染带来了更多的选择。近来,《柳叶刀》杂志评述了包括中国在内的195个国家的医疗可及性问题,研究指出我国到2016年总体排名提前,但地区发展不平衡问题显着。为详细了解我国基层医院抗乙型肝炎病毒药物的可及性状况,更好的指导基层医务工作者开展临床实践,我们对云南省的公立医院展开了关于抗HBV药物拥有率和可负担性的调查研究。目的对云南省县级以上公立医院抗HBV药物可及性状况调研,评估抗HBV药物可及性对抗病毒治疗和预防母婴传播策略实施的潜在影响。方法1.本调查研究以云南省16个州市的公立医院及32家州市零售药店为研究对象,问卷调查综合医院感染科设置和抗HBV药物拥有率及其药品费用的状况,分类比较强效高耐药屏障和预防HBV母婴传播的抗病毒药物在各类医院之间的分布,以及原研药与等效仿制药可负担性。2.统计分析研究过程中所有数据运用EXCEL进行数据录入、SPSS19.0软件进行统计分析,GraphPad Prism 5.0进行作图。计数资料以例数（百分比）表示,采用列联表卡方检验。所有统计分析基于双侧假设检验,以α=0.05为检验水准,P<0.05具统计学意义。结果1.接受调查医院的基本情况本研究问卷调查共计133个云南省所在州市级或县级公立综合性医院,有118个州市或县反馈了调查信息（88.72%,118/133）,其中包括21个边境县（84.00%,21/25）;16个州市级综合性医院（100%,16/16）和102个县级综合性医院进行了资料反馈（87.18%,102/117）,包括没有独立感染科的18个县级医院。在102个县级医院中,71.57%（73/102）县级医院拥有2种以下的抗HBV药物,拥有率高的前3位药物分别是恩替卡韦（entecavir,ETV）59.80%（61/102）、拉米夫定（lamivudine,LAM）57.84%（59/102）和普通干扰素31.37%（32/102）。2.强效高耐药屏障的抗HBV药物强效高耐药屏障的抗HBV药物在所有调查医院中,县级医院显着低于州市级医院（60.78%vs.93.75%,χ2=6.63,P=0.0100）;没有独立设置感染科的县医院显着低于有独立设置感染科的县医院（22.22%vs.69.05%,χ2=13.64,P=0.0002）。3.预防母婴传播（mother-to-children transmission,MTCT）的抗HBV药物县级医院替诺福韦二吡呋酯（tenofovirdisoproxilfumarate,TDF）和替比夫定（telbivudine,LdT）也显着低于州市级医院（11.76%vs.81.25%,χ2=35.94,P<0.0001）;如果将LAM纳入预防MTCT药物,则提升5.25倍（61.76%vs.11.76%;χ=34.79,P<0.0001）。4.抗HBV原研药可负担性低于等效仿制药物（10.6天vs.8.5天）。结论云南省州市级与县级医院的抗HBV药物可及性差异大,县级医院抗HBV药物可及性低可能影响HBV感染者就近获得规范化的诊疗。不论原研药还是等效仿制药患者可负担性均差。
梁携儿[6]（2017）在《慢性乙型病毒性肝炎的优化抗病毒治疗及乙肝肝纤维化的动态监测》文中研究指明1.研究背景及目的抗病毒治疗与肝纤维化状态评估是慢性乙型病毒性肝炎（chronic hepatitis B,CHB）管理的两个重要环节。低耐药屏障的核苷（酸）类似药物如拉米夫定等仍被广泛使用,为降低耐药率及提高病毒抑制率,可考虑基于拉米夫定的优化治疗方案或联合阿德福韦酯治疗方案,但其疗效有待验证;另一方面,为更好评估患者预后及制定并发症监测策略,提高抗病毒治疗前肝硬化无创诊断准确性以及抗病毒治疗后肝纤维化无创评估的方法尚待进一步探索。2.研究方法2.1基于拉米夫定的优化抗病毒治疗评估近6个月未治疗的HBeAg 阳性、HBV DNA ≥105 copies/mL、谷丙转氨酶（alanine aminotransferase,ALT）1.3-10 倍参考值上限的代偿期 CHB 患者按 1:1:1的比例随机至（A）拉米夫定+阿德福韦酯初始联合治疗组;（B）拉米夫定优化治疗组,即拉米夫定单药治疗24周,若HBV DNA>1000copies/mL,将从第30周起联合阿德福韦酯治疗,若HBV DNA≤1000copies/mL,继续单用拉米夫定治疗;（C）拉米夫定单药治疗组。单药治疗者发生病毒学突破则加用阿德福韦酯。所有患者共治疗104周,每12周评估三组疗效及安全性。2.2抗病毒治疗前基于肝脏硬度值的肝硬化无创诊断纳入2008-2014年间在本院肝病中心进行了肝活检的代偿期、初治乙型肝炎患者。血清胆红素水平正常、肝活检标本长度≥20mm的患者为分析对象。患者同时接受了肝脏硬度值（liver stiffness measurement,LSM）、腹部超声及血液常规指标检查,并分为训练集（170人）与验证集（75人）。2.3抗病毒治疗后基于肝脏硬度值的肝纤维化无创监测连续性纳入HBeAg阳性初治代偿期CHB患者接受替比夫定或联合阿德福韦酯治疗5年,每3个月评估临床指标,每6个月监测LSM,并于基线和104周进行肝活检。3.结果3.1与单药治疗组（病毒学应答率34.8%[41/118],耐药率58.5%）相比,初始联合与优化治疗组有更多患者达104周HBV DNA<300 copies/mL（两组分别为53.3%[64/120]与48.3%[58/120]）,同时拉米夫定相关耐药率更低（两组分别为0.8%与6.7%）。各治疗组耐受性良好。3.2通过回归分析推导出由LSM、国际标准化比率（internationalnormalized ratio,INR）、超声肝血管情况、血小板计数构成的肝硬化诊断算法“CIR-4”;通过受试者工作特征曲线推导出由LSM、INR、血小板计数、血清白蛋白、肝实质及肝血管超声评分构成的肝硬化计分方法“CIR-6”。在训练集,CIR-6与CIR-4诊断肝硬化的受试者工作特征曲线下面积分别为0.946与0.945,优于单用LSM（0.907）。CIR-4可使更多患者免于肝活检。在验证集,CIR-6具有与训练集相似的诊断效能,而CIR-4与LSM的诊断敏感性分别降为0.538与0.846。3.3分析人群为534例有基线及104周可靠LSM的CHB患者。其中164人基线及104周均有充足肝活检标本。治疗前24周,LSM（下降速度-2.2 kPa/24周）随ALT（-2.3 ULN/24周）快速下降,此后至260周ALT维持稳定并低于参考值上限,而LSM仍缓慢但持续下降（从24周6.1[2.2-37.4]kPa降至260周4.9[2.3-19.6]kPa,P<0.001）。经104周治疗,轻度或无肝纤维化（Ishak 0-2）患者由基线74.4%（122/164）提高至93.9%（154/164）。多变量分析提示52周LSM较基线相对下降量是肝纤维化逆转的独立相关因素（危险比3.74,P=0.016）。4.结论4.1拉米夫定与阿德福韦酯初始联合治疗可有效抑制乙型肝炎病毒复制且耐药率较低,对拉米夫定单药治疗者出现24周早期应答不佳应及时,加用阿德福韦酯治疗以减少耐药。4.2联合常规的指标可提高LSM诊断初治乙肝肝硬化的准确性。包含LSM、INR、血小板计数、血清白蛋白、肝实质及肝血管超声评分等六个参数的新计分方法CIR-6可能更具临床价值。4.3肝脏炎症恢复后,基于LSM的定期监测策略可用于CHB抗病毒治疗过程中肝纤维化动态评估,尤其治疗52周LSM的相对下降量可预测治疗后肝纤维化逆转。
舒格拉·哈比丁[7]（2016）在《中药联合阿德福韦酯治疗慢性乙型肝炎的疗效预测分析》文中进行了进一步梳理目的:对中药联合阿德福韦酯治疗慢性乙型肝炎的48周疗效的影响因素进行分析,筛选出其中与48周疗效相关的预测因素,并对其预测价值进行评价,为临床上治疗结局疗效的预测提供一些可以借鉴的依据。方法:以“十一五”国家科技重大专项课题“慢性乙型肝炎证候规律及中西医结合治疗方案研究（ALT≥2×ULN部分）”的560例病例资料为研究对象进行回顾性研究。1.采用卡方检验的的方法,对FAS数据集人群总体以及试验组、对照组分别进行基线、治疗12周、治疗24周对应的ALT、HBV DNA、HBeAg等指标对48周HBeAg转阴、HBeAg血清学转换、HBV DNA转阴以及完全应答情况等治疗结局影响的分析。2.对HBeAg转阴、未转阴人群特点进行分析采用卡方检验,得出各时点48周HBeAg转阴或者血清学转换的可预测比率。采用秩和检验的方法对试验对照组、HBeAg转阴、未转阴人群,各时点HBeAg、ALT进行分析。3.应用Logistic回归进行多因素分析,分析中药干预与否、是否母婴传播、性别、年龄、基线ALT、基线HBeAg及基线HBV DNA水平、治疗12周相关指标、治疗24周相关指标、基线到治疗12周或24HBeAg下降幅度等对于疗效结局（包括48周HBeAg转阴、HBeAg血清学转换、HBV DNA转阴和完全应答）的影响,筛选出与疗效结局相关的独立影响因素。4.应用ROC曲线分析法,对Logistic分析筛选出的影响因素进行预测价值的评价,得出疗效预测能力较强的预测因素及模型。结果:1.在治疗前基线高水平ALT、低水平HBV DNA载量、低水平HBeAg、治疗12或24周发生ALT复常、HBV DNA转阴、HBeAg转阴的患者在治疗结束时能得到更好的疗效。2.无论FAS人群总体、试验组还是对照组,12至24周HBeAg转阴人数占48周HBeAg总转阴人数的率、HBeAg转阴人数占48周HBeAg总血清学转换人数的率有升高趋势;治疗早期获得HBeAg转阴人群治疗至48周HBeAg保持转阴率、血清学转换率高于其他时点,试验组HBeAg保持转阴率均高于对照组,HBeAg血清学转换率试验组低于对照组;试验组、对照组在治疗12周、24周、36周ALT上、治疗12周HBeAg上差异有统计学意义（P<0.05）;48周 HBeAg转阴、未转阴人群在各时点ALT、HBeAg水平上差异有统计学意义（P<0.05）。3.影响HBeAg转阴的独立因素有中药干预、非母婴传播、基线HBeAg低水平、治疗12周ALT复常、治疗24周HBV DNA转阴以及基线到治疗12周或24HBeAg下降幅度大等;影响HBeAg血清学转换的独立因素有使用中药干预、非母婴传播、基线HBeAg低水平、治疗12周ALT复常、治疗24周HBV DNA转阴以及基线到治疗12周或24周HBeAg下降幅度大等;影响HBV DNA转阴的独立因素有基线高ALT水平、低水平的HBeAg、低水平的HBV DNA、治疗12周或24周ALT复常以及基线到治疗12周或24周HBeAg下降幅度大等;影响完全应答的独立因素有年龄低、基线低水平的HBeAg、治疗24周ALT复常、治疗24周HBV DNA转阴以及基线到治疗12周或24HBeAg下降幅度大等。4.中药干预与否、基线HBeAg水平,治疗12周ALT、治疗24周HBV DNA、基线到治疗12周HBeAg下降幅度,对48周HBeAg转阴有预测价值;基线HBeAg水平、治疗12周ALT、治疗24周HBV DNA、基线到治疗12周HBeAg下降幅度,对48周HBeAg血清学转换有预测价值;基线HBV DNA水平、基线HBeAg水平、基线ALT水平、治疗12或24周ALT、基线到治疗12周或24周HBeAg下降幅度,对48周HBV DNA转阴有的预测价值;年龄、基线HBeAg水平、基线到治疗12周HBeAg下降幅度、治疗24周HBV DNA、治疗24周ALT,对48周完全应答有预测价值。结论:①无论试验组还是对照组,基线高水平ALT、低水平HBV DNA、低水平HBeAg可作为48周HBeAg、HBV DNA双转阴的有利预测因素。②无论试验组还是对照组,12周或24周发生ALT复常、HBV DNA转阴、HBeAg转阴的患者在治疗结束时容易获得更好的疗效。③趋势上,治疗早期获得HBeAg转阴人群治疗至48周HBeAg保持转阴率高于其他时点,中药干预组HBeAg保持转阴率高于对照组。④中药干预在48周HBeAg转阴方面疗效优于单纯用阿德福韦酯治疗。⑤中药干预与否是48周HBeAg转阴重要的预测因素,此外母婴传播、年龄,基线ALT、HBeAg以及HBV DNA水平、治疗12周或24周的ALT、HBeAg、HBV DNA以及HBeAg下降幅度等是结局疗效的重要预测因素,其中治疗12周或24周的HBeAg为较好的预测因素。⑥多因素联合的预测模型的预测价值优于单因素预测价值。治疗24周指标整体的预测价值高于治疗12周指标的预测价值,但考虑到临床上的治疗时限问题,12周治疗早期的疗效预测更具有临床实用价值。⑦治疗12周年龄<30.5岁（针对于本研究18～65岁人群）、基线HBeAg水平<547.950 S/CO时,HBeAg水平12周下降幅度差值>0.31,48周更可能实现完全应答。⑧治疗24周年龄<30.5岁（针对于本研究18～65岁人群）、基线 HBeAg<547.950 S/CO、治疗 24 周 ALT<51.2IU/L,治疗 24 周 HBV DNA<3.7log10IU/ml的患者48周更可能实现完全应答。
张贵琴,王志敏,郑爱萍[8]（2013）在《核苷类抗乙型肝炎病毒药物研究进展》文中进行了进一步梳理乙型肝炎病毒严重危害人类健康,抗乙型肝炎病毒药物的研究是当今全球药物研发的热点。本文通过国内外文献检索,重点从结构特点、作用机制、体内外活性评价和临床应用等方面,对核苷类抗乙型肝炎病毒药物进行比较和评价,并展望了中国乙型肝炎病毒药物研究所面临的机遇和挑战。
高羚喻[9]（2012）在《抗乙肝病毒候选药MCC478新酯的早期毒性研究》文中提出乙型病毒性肝炎，简称乙肝，是一种由乙型肝炎病毒（HBV）感染机体后所引起的疾病。它是一种严重危害人类健康的疾病，具有发病率高，人群分布广泛，难治愈易复发，易产生耐药性等特点。目前，乙型肝炎的主要治疗手段为药物治疗，已有的治疗药物包括天然多糖类活性物质、干扰素（IFN）α及核苷（酸）类似物（NUCs）三大类。其中应用最多的为核苷（酸）类似物（NUCs）。现有的抗乙肝病毒药核苷（酸）类似物有拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦、替诺福韦酯、克拉夫定等。拉米夫定需要长期给药，易产生耐药性；阿德福韦酯最常用的抗乙肝病毒药物，无需细胞内磷酸化，与拉米夫定没有交叉耐药性，而且自身不易产生耐药性；但是具有剂量限制性的肾脏毒性；替诺福韦酯是目前最有效的抗乙肝病毒药物，在我国有专利保护，尚未在中国上市；生物利用度低，剂量较大，成本较高。阿德福韦酯及替诺福韦酯均为活泼酯前药，进入体内迅速在血浆中水解，化学稳定性较差。阿米福韦酯（Alamifovir，MCC478）属于新化学结构类型的核苷酸类抗乙肝病毒新药，在化学结构上，与目前已知的核苷类抗乙肝药物不同，在核苷碱基母核的6位为苯硫基取代。在抗乙肝病毒方面，该化学物对HBV具有高度选择性的抑制作用，而对HIV、HSV等其它逆转录病毒没有作用，显示出独特的药理学性质；其次，它对抗拉米夫定的HBV耐药株（YMDD变异）有效。最后，对肝脏具有高度选择性的分布，能特异性直达靶器官，发挥药理学作用。目前MCC478已进入Ⅱ期临床。MCC478新酯为本所开发的MCC478类似物，其抗病毒活性是MCC478的100多倍。在药物代谢方面，MCC478新酯在体内不形成毒性代谢中间产物，而是完全水解为核苷酸形式，避免了代谢中间产物产生的毒性。另外，通过形成富马酸盐，提高了药物的稳定性和水溶性。MCC478新酯在药理、药代、药剂以及药效方面均优于MCC478，那么其毒性是否也低于MCC478？是否更安全？是否能满足毒理学的成药条件？此即本课题所需回答的问题。具体研究内容及结果如下：首先，采用Derek软件进行计算毒理学预测分析，结果发现在致癌性、抑制胆碱酯酶、神经毒性、急性中毒性肾病、皮肤致敏、白细胞和免疫累积毒性、染色体损伤毒性方面只在代谢中间体中预测可能发生，而MCC478，MCC478新酯则不表现出来；在肝毒性方面，MCC478，MCC478新酯在大鼠、犬、人类中都表现出来，而代谢中间体预测则提示没有肝毒性。其次，体外对MCC478新酯进行细胞毒性试验得到结果如下：MCC478新酯对HepG2细胞和HK-2细胞形态的影响，对照组细胞生长状态旺盛，伸展性良好，而给药组发生了不同程度的细胞皱缩，细胞空泡化，死细胞增多，而且呈现剂量效应关系。通过MTT试验测定MCC478新酯等对细胞增殖抑制的结果如下：MCC478新酯和MCC478能够明显抑制细胞的增殖，其IC50值分别为：MCC478新酯113.68μM，MCC478为638.20μM；MCC478的活性产物PMPA以及毒性代谢中间体单酯都能够抑制细胞的增殖，但抑制率未达到50%。因此，毒性大小顺序为MCC478新酯＞MCC478＞单酯＞PMPA。其三，利用Ames波动试验研究MCC478新酯的致突变性，结果如下：采用环磷酰胺和叠氮钠分别作为加S9与不加S9条件下的阳性对照物，结果与溶剂对照组相比均有显着性差异，证明本实验系统真实可信。在加与不加S9的情况下，MCC478及MCC478新酯阳性孔数与对照组相比均没有显着性差异，提示MCC478及MCC478新酯均对TA100菌株无致突变性。其四，利用上下法进行体内急性毒性研究，结果如下：阿德福韦酯经口染毒大鼠LD50=1296mg/kg（♀），95%CI（7602000mg/kg）；MCC478新酯经口染毒大鼠LD50>2000mg/kg（♀）；根据急性毒性分级标准，均属于低毒物质，且二者比较，MCC478新酯的LD50大于阿德福韦酯，说明MCC478新酯的急性毒性要低于阿德福韦酯。染毒后出现的毒性表现有：精神萎靡，竖毛；眼角分泌物，肛周污秽，腹泻，角弓反张。最后，选择大鼠灌胃MCC478新酯14天重复染毒毒性试验来观察MCC478新酯的重复给药毒性特点。动物随机分为溶剂对照组、MCC478新酯低剂量35mg/kg组、中剂量70mg/kg组、高剂量140mg/kg组和阳性对照阿德福韦100mg/kg组。结果发现：随着剂量升高，MCC478新酯动物的体重呈现逐渐下降趋势，但各剂量组与对照组相比没有显着性差异；从整个实验期间观察来看，低剂量组摄食量略高于对照组，中高剂量组摄食量与对照组相比则呈下降趋势，但均无统计学差异，总体看来，MCC478新酯对大鼠摄食量没有明显的影响。MCC478新酯低、中、高三个剂量组随着剂量升高，肝脏系数呈下降趋势，而阿德福韦酯阳性对照组的肝脏系数略高于溶剂对照组，但各给药组间与对照组均无显着性差异。MCC478新酯高剂量组以及阳性对照组的肾脏系数高于对照组，差异具有统计学意义。病理组织学检查结果：MCC478新酯低剂量35mg/kg组，中剂量70mg/kg组，高剂量140mg/kg组，均示肾脏结构正常；阿德福韦100mg/kg阳性对照组，示肾近曲小管上皮细胞有轻度损伤。低剂量组35mg/kg，中剂量组70mg/kg示肝细胞和肝组织结构正常；高剂量组140mg/kg示肝细胞肿胀等轻度损伤;阳性对照组阿德福韦100mg/kg示肝组织结构正常.低剂量组35mg/kg，中剂量组70mg/kg，高剂量组140mg/kg示小肠结构正常；阳性对照组阿德福韦100mg/kg示小肠粘膜层萎缩和小肠细胞损伤.淋巴组织在各剂量组结构均显示正常。综合以上研究结果，得出以下结论：1.虽然MCC478新酯急性毒性小，但高剂量组长期给药后显示一定的肝毒性；2.采用敏感特异的的生物标志物检测发现，MCC478新酯可能有一定的肾毒性；3.对照药Adefovir具有肾毒性，与国外文献报道一致，说明此试验系统可信；4.MCC478和MCC478新酯在有无S9活化条件下均无致突变性；5.体内外实验结果与毒性预测软件的预测结果有较好的一致性。6.MCC478新酯的毒性相当于或优于MCC478，基本满足毒理学的成药条件。
王蕾,王立新[10]（2012）在《我院2010～2011年门诊抗乙型肝炎病毒药物应用分析》文中进行了进一步梳理目的 :调查我院门诊抗乙型肝炎病毒药物的临床应用情况并作出客观评估。方法 :采用《医院处方分析》课题2010～2011年门诊抗乙型肝炎病毒药物的处方数据进行比较,统计我院门诊抗乙型肝炎病毒药物的主要品种、用量、构成比及用药频度（DDDs）。结果 :我院使用抗乙型肝炎病毒药物呈逐年上升趋势。从DDDs排序来看,核苷（酸）类似物位居前列。抗乙型肝炎病毒药物联合应用以核苷（酸）类似物最为常见。结论 :我院门诊抗乙型肝炎病毒药物使用基本合理。
二、阿德福韦抗乙型肝炎病毒研究进展（论文开题报告）
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
本文主要提出一款精简64位RISC处理器存储管理单元结构并详细分析其设计过程。在该MMU结构中,TLB采用叁个分离的TLB,TLB采用基于内容查找的相联存储器并行查找,支持粗粒度为64KB和细粒度为4KB两种页面大小,采用多级分层页表结构映射地址空间,并详细论述了四级页表转换过程,TLB结构组织等。该MMU结构将作为该处理器存储系统实现的一个重要组成部分。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
三、阿德福韦抗乙型肝炎病毒研究进展（论文提纲范文）
（1）南通大学附属第三医院2017—2019年核苷（酸）类似物抗乙型肝炎病毒药物使用情况分析（论文提纲范文）
| 1 资料与方法 |
| 1.1 资料来源 |
| 1.2 方法 |
| 1.3 观察指标 |
| 2 结果 |
| 2.1 各核苷（酸）类似物使用量 |
| 2.2 各核苷（酸）类似物DDDs和增值 |
| 3讨论 |
| 3.1 各种抗乙型肝炎的核苷（酸）类似物使用量、DDDs情况分析 |
| 3.2 各核苷（酸）类似物 |
| 3.2.1 阿德福韦 |
| 3.2.2 拉米夫定 |
| 3.2.3替比夫定 |
| 3.2.4 恩替卡韦 |
| 3.2.5 替诺福韦 |
| 3.3 特殊人群乙型肝炎治疗 |
（2）柳胺酚代谢产物鉴定及活性代谢物抗乙型肝炎病毒活性与机制研究（论文提纲范文）
| 致谢 |
| 中文摘要 |
| 英文摘要 |
| 中英文缩略词 |
| 前言 |
| 第一部分 柳胺酚代谢产物鉴定及代谢通路研究 |
| 1.引言 |
| 2.试剂与仪器 |
| 2.1 试剂 |
| 2.2 实验动物 |
| 2.3 仪器 |
| 3.实验方法 |
| 3.1 配置柳胺酚溶液 |
| 3.2 动物实验方案 |
| 3.3 体内代谢产物样品的收集与处理 |
| 3.4 体外代谢产物的制备 |
| 3.5 色谱与质谱条件 |
| 3.6 数据处理 |
| 4.实验结果 |
| 4.1 柳胺酚母离子分析 |
| 4.2 柳胺酚代谢产物鉴定 |
| 4.3 柳胺酚肝脏药物代谢酶亚型鉴定 |
| 5.讨论 |
| 6.本章小结 |
| 第二部分 柳胺酚代谢产物抗HBV活性研究 |
| 1.引言 |
| 2.试剂与仪器 |
| 2.1 试剂 |
| 2.2 细胞株 |
| 2.3 仪器 |
| 3.实验方法 |
| 3.1 RRM2活性位点与柳胺酚及其代谢产物分子对接 |
| 3.2 细胞培养 |
| 3.3 细胞增殖毒性测定 |
| 3.4 细胞凋亡检测 |
| 3.5 细胞水平抗乙肝病毒活性测定 |
| 3.6 柳胺酚羟基化代谢产物与核苷(酸)类似物联合效应测定 |
| 3.7 数据处理 |
| 4.实验结果 |
| 4.1 RRM2分子活性位点定义 |
| 4.2 柳胺酚及其代谢产物与RRM2分子对接结果 |
| 4.3 LAF-OH对细胞增殖毒性影响的研究 |
| 4.4 LAF-OH对细胞凋亡影响的研究 |
| 4.5 LAF-OH抗HBV活性研究 |
| 4.6 LAF-OH与核苷(酸)类似物联合用药研究 |
| 5.讨论 |
| 6.本章小结 |
| 第三部分 柳胺酚活性代谢物LAF-OH抗HBV机制研究 |
| 1.引言 |
| 2.试剂与仪器 |
| 2.1 试剂 |
| 2.2 细胞株及载体 |
| 2.3 仪器 |
| 3.实验方法 |
| 3.1 细胞培养 |
| 3.2 细胞转染 |
| 3.3 细胞内RRM2活性检测 |
| 3.4 LAF-OH处理后细胞内RRM1、RRM2、RRM2B在mRNA及蛋白水平的表达检测 |
| 3.5 iTRAQ标记定量蛋白组分析方法 |
| 3.6 细胞周期检测方法 |
| 4.实验结果 |
| 4.1 LAF-OH对细胞周期及IL-17、PPAR等信号通路产生调控 |
| 4.2 LAF-OH通过降低Akt的磷酸化水平下调cyclin D1表达水平 |
| 4.3 LAF-OH在mRNA水平及蛋白质水平抑制RRM2的表达 |
| 4.4 LAF-OH对RR活性具有抑制作用 |
| 5.讨论 |
| 6.本章小结 |
| 参考文献 |
| 综述 抗乙型肝炎病毒治疗药物研究进展 |
| 参考文献 |
| 作者简历及在学期间所取得的科研成果 |
（3）慢性乙肝病毒感染者核苷（酸）类似物长期抗病毒治疗疗效与乙肝病毒准种异质性及进化机制研究（论文提纲范文）
| 缩略词表 |
| 中文摘要 |
| 英文摘要 |
| 第一部分 核苷(酸)类似物长期抗病毒治疗疗效分析 |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 第二部分 HBV RT区准种进化模式与核苷类药物抗病毒治疗应答关系的研究 |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 第三部分 HBsAg和抗-HBs共存乙肝病毒基因型Ⅰ感染者HBV准种特征及相关文献回顾Meta分析 |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 全文总结 |
| 附录 |
| 综述 慢性乙型肝炎患者病毒准种的研究进展 |
| 参考文献 |
| 攻读学位期间获得的学术成果 |
| 致谢 |
（4）替诺福韦酯联合干扰素治疗慢性乙型肝炎疗效的Meta分析（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 1 前言 |
| 2 资料与方法 |
| 2.1 Meta分析技术路线图 |
| 2.2 文献获取 |
| 2.3 纳入与排除标准 |
| 2.4 文献筛选与资料提取 |
| 2.5 文献质量评价 |
| 2.6 统计学处理 |
| 3 结果 |
| 3.1 文献检索结果及纳入文献情况 |
| 3.2 质量评价 |
| 3.3 替诺福韦酯联合干扰素与单用替诺福韦酯治疗慢性乙型肝炎疗效的Meta分析 |
| 3.4 替诺福韦酯联合干扰素与单用干扰素治疗慢性乙型肝炎疗效的Meta分析 |
| 3.5 不良反应 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 综述 |
| 参考文献 |
| 缩写词表 |
| 在校期间发表的论文 |
| 致谢 |
（5）云南省综合性医院抗HBV药物可及性的调查研究（2018）（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 前言 |
| 1.1 HBV的分子病毒学及复制概述 |
| 1.2 HBV的流行概况 |
| 1.3 HBV的临床治疗现状 |
| 1.4 药物可及性 |
| 第一章 抗HBV药物在云南省综合医院中的可及性调查 |
| 1.1 引言 |
| 1.2 资料与方法 |
| 1.3 结果 |
| 1.4 讨论 |
| 第二章 抗HBV药物可负担性分析 |
| 2.1 引言 |
| 2.2 资料与方法 |
| 2.3 结果 |
| 2.4 讨论 |
| 第三章 全文总结 |
| 3.1 主要研究结果 |
| 3.2 本研究创新之处 |
| 3.3 本研究不足之处与展望 |
| 参考文献 |
| 主要英文缩略词表 |
| 攻读学位期间发表的论文 |
| 致谢 |
（6）慢性乙型病毒性肝炎的优化抗病毒治疗及乙肝肝纤维化的动态监测（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 前言 |
| 1. 资源有限地区的抗病毒治疗选择 |
| 2. 抗病毒治疗前基于肝脏硬度值的肝硬化无创诊断 |
| 3. 抗病毒治疗后基于肝硬度值的肝纤维化动态监测 |
| 4. 抗病毒治疗与肝纤维化评估的最终目的——改善预后及预后预测 |
| 第一章 一项随机对照研究以优化拉米夫定在慢性乙型病毒性肝炎患者中的抗病毒疗效 |
| 1.1 研究方法 |
| 1.1.1 研究设计 |
| 1.1.2 受试者入排标准 |
| 1.1.3 研宄评估指标 |
| 1.1.4 统计学方法 |
| 1.2 研究结果 |
| 1.2.1 研究人群 |
| 1.2.2 病毒学突破及耐药 |
| 1.2.3 病毒学应答 |
| 1.2.4 生化学及血清学应答 |
| 1.2.5 亚组疗效分析 |
| 1.2.6 安全性分析 |
| 1.3 讨论 |
| 第二章 抗病毒治疗前乙型肝炎肝硬化无创诊断:瞬时弹性成像技术联合常规指标模式 |
| 2.1 研究方法 |
| 2.1.1 研究人群 |
| 2.1.2 常规实验室检测 |
| 2.1.3 腹部超声检查 |
| 2.1.4 经皮肝穿刺活检组织学检查 |
| 2.1.5 统计方法 |
| 2.2 结果 |
| 2.2.1 纳入分析人群 |
| 2.2.2 基于瞬时弹性成像技术的肝硬化诊断算法 |
| 2.2.3 基于瞬时弹性成像技术的肝硬化计分方法 |
| 2.2.4 基于肝脏硬度值的新评分系统CIR-6与CIR-4对肝硬化的诊断效能 |
| 2.3 讨论 |
| 第三章 抗病毒治疗后乙型肝炎肝纤维化无创监测:瞬时弹性成像技术动态监测模式 |
| 3.1 研究方法 |
| 3.1.1 研究设计 |
| 3.1.2 研究人群 |
| 3.1.3 肝组织学检查 |
| 3.1.4 肝脏弹性硬度检查 |
| 3.1.5 统计方法 |
| 3.2 结果 |
| 3.2.1 纳入分析人群 |
| 3.2.2 抗病毒治疗5年中肝脏硬度值的动态变化 |
| 3.2.3 根据病毒学应答及HBeAg血清转换分层的肝脏硬度值变化 |
| 3.2.4 根据基线谷丙转氨酶水平及其变化分层的肝脏硬度值变化 |
| 3.2.5 治疗后肝脏组织学特征的变化 |
| 3.2.6 据基线肝脏炎症评分分层的肝脏硬度值变化 |
| 3.2.7 根据基线肝脏纤维化评分及其变化分层的肝脏硬度值变化 |
| 3.2.8 抗病毒治疗后肝脏硬度值对肝纤维化分期的诊断效能 |
| 3.2.9 肝脏硬度值对抗病毒治疗后肝纤维化逆转的预测作用 |
| 3.3 讨论 |
| 全文小结 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 成果 |
| 致谢 |
（7）中药联合阿德福韦酯治疗慢性乙型肝炎的疗效预测分析（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| ABSTRACT |
| 英文缩略词 |
| 第一部分 文献综述 |
| 综述一: 慢性乙型肝炎中医学认识及研究进展 |
| 1 慢性乙型肝炎的中医病名渊源 |
| 2 中医对慢性乙型肝炎病因病机演变的认识 |
| 3 慢性乙型肝炎中医证候特点 |
| 4 中医药治疗慢性乙型肝炎进展 |
| 5 中西医结合治疗慢性乙型肝炎的现状 |
| 6 导师学术思想 |
| 7 结语 |
| 参考文献 |
| 综述二: 西医对慢性乙型肝炎疗效预测的研究进展 |
| 1 乙型肝炎病毒与慢性乙型肝炎 |
| 2 慢性乙型肝炎的西医治疗进展 |
| 3 慢性乙型肝炎的疗效预测进展 |
| 4 优化治疗策略探讨 |
| 5 结语 |
| 参考文献 |
| 前言 |
| 第二部分 临床研究 |
| 资料 |
| 1 研究对象 |
| 2 纳入与排除标准 |
| 3 诊断标准 |
| 4 研究用药 |
| 5 给药方案 |
| 方法 |
| 结果 |
| 1 基线指标水平对48周结局预测作用 |
| 2 治疗12周指标变化对48周结局预测作用 |
| 3 治疗24周指标变化对48周结局预测作用 |
| 4 试验组、对照组和HBeAg转阴、未转阴人群各时点特点分析 |
| 5 影响48周疗效的多因素Logistic回归分析 |
| 6 疗效影响因素预测价值的ROC曲线评价 |
| 小结 |
| 讨论 |
| 1 各项指标对48周结局的预测作用 |
| 2 试验组、对照组和HBeAg转阴、未转阴人群各时点特点分析 |
| 3 影响48周疗效的多因素分析 |
| 4 48周疗效影响因素预测价值的评价 |
| 结语 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 致谢 |
| 个人简历 |
（8）核苷类抗乙型肝炎病毒药物研究进展（论文提纲范文）
| 1 乙肝病毒的复制机制 |
| 2 核苷类似物的抗病毒机制 |
| 3 主要的核苷类抗乙肝病毒药物 |
| 3.1 拉米夫定 |
| 3.2 阿德福韦 |
| 3.3 恩替卡韦 |
| 3.4 克拉夫定 |
| 3.5 替比夫定 |
| 3.6 恩曲他滨 |
| 3.7 替诺福韦 |
| 3.8 阿米福韦 |
| 4 结语 |
（9）抗乙肝病毒候选药MCC478新酯的早期毒性研究（论文提纲范文）
| 缩略词对照表 |
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 前言 |
| 参考文献 |
| 第一章 MCC478新酯的计算毒理学预测 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 参考文献 |
| 第二章 MCC478新酯的早期毒性筛选 |
| 第一节 MCC478新酯的基本细胞毒性 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 第二节 MCC478新酯的致突变性研究 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 第三节 MCC478新酯的急性毒性上下法研究 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 第三章 MCC478新酯的亚急性毒性研究 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 致谢 |
| 综述 |
| 参考文献 |
| 发表及撰写文章 |
四、阿德福韦抗乙型肝炎病毒研究进展（论文参考文献）
- [1]南通大学附属第三医院2017—2019年核苷（酸）类似物抗乙型肝炎病毒药物使用情况分析[J]. 陆群. 临床合理用药杂志, 2020(33)
- [2]柳胺酚代谢产物鉴定及活性代谢物抗乙型肝炎病毒活性与机制研究[D]. 武喆. 浙江大学, 2020(01)
- [3]慢性乙肝病毒感染者核苷（酸）类似物长期抗病毒治疗疗效与乙肝病毒准种异质性及进化机制研究[D]. 范晶华. 昆明医科大学, 2019(02)
- [4]替诺福韦酯联合干扰素治疗慢性乙型肝炎疗效的Meta分析[D]. 郁冰清. 暨南大学, 2019(02)
- [5]云南省综合性医院抗HBV药物可及性的调查研究（2018）[D]. 杨智彬. 南方医科大学, 2018(09)
- [6]慢性乙型病毒性肝炎的优化抗病毒治疗及乙肝肝纤维化的动态监测[D]. 梁携儿. 南方医科大学, 2017(05)
- [7]中药联合阿德福韦酯治疗慢性乙型肝炎的疗效预测分析[D]. 舒格拉·哈比丁. 北京中医药大学, 2016(04)
- [8]核苷类抗乙型肝炎病毒药物研究进展[J]. 张贵琴,王志敏,郑爱萍. 国际药学研究杂志, 2013(01)
- [9]抗乙肝病毒候选药MCC478新酯的早期毒性研究[D]. 高羚喻. 中国人民解放军军事医学科学院, 2012(01)
- [10]我院2010～2011年门诊抗乙型肝炎病毒药物应用分析[A]. 王蕾,王立新. 《医院处方分析合作项目》全国年会论文集, 2012