一、中国人群中肿瘤坏死因子α-308A/G基因多态和α2-巨球蛋白基因缺失多态与晚发性阿尔茨海默病无相关性(英文)（论文文献综述）
孔伶俐[1]（2018）在《脑氟代脱氧葡萄糖代谢的全基因组关联研究》文中提出目的:阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease,AD）,是一种神经系统退行性疾病,其特征性的病理学改变是β-淀粉样蛋白（amyloidβ-protein,Aβ）的异常沉积以及tau蛋白的神经原纤维缠结（neurofibrillary tangles,NFT）。氟代脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描（Fluorodeoxyglucose positron emission tomography,18F-FDG PET）是公认的一种功能性退化的神经影像学生物标志物,在研究中可用于增加AD病理生理过程的确定性,也可用作临床诊断工具。由于大脑活动离不开葡萄糖的功效,故AD与糖代谢的关系一直备受关注。研究表明,糖代谢紊乱患者发生AD的风险更高,糖代谢紊乱可能是AD的重要始动因子。大脑皮层糖代谢的水平在疾病的早期就能反映AD患者的脑功能障碍,可以作为观察AD进展的指标。氟代脱氧葡萄糖（Fluorodeoxyglucose,18F-FDG）代谢可准确反映糖代谢水平。虽然在已知与AD相关的一些区域已经证实糖代谢下降,但对于糖代谢与遗传的相关性却知之甚少。研究发现,以内表型进行全基因组关联研究（Genome-wide association study,GWAS）是对传统病例对照GWAS的有效补充,可弥补病例对照GWAS的不足,提高统计效能。因此,在本项研究中,我们以18F-FDG代谢作为内表型,进行了首个关于脑18F-FDG代谢的全基因组关联研究,希望鉴定出与18F-FDG代谢相关的新的变异位点。方法:本课题的研究对象及其相关数据资料均来自阿尔茨海默病神经影像学倡议计划（Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative,ADNI）数据库。AD诊断标准采用美国国立神经病、语言交流障碍和卒中研究所-老年性痴呆及相关疾病学会（The National Institue of Neurologic Communicative Disorders and Stroke-AD and Related Disorders Association,NINCDS-ADRDA）标准,简易智能状态评估量表（Mini-mental State Examination,MMSE）评分为20-26分,临床痴呆总体评定量表（Clinical Dementia Rating,CDR）评分为0.5或1分。轻度认知障碍（mild cognitive impairment,MCI）患者的MMSE评分为24-30分,记忆量表评分≥0.5分。所有受试者均经过全面、系统的病史采集,进行了常规的实验室、影像学检查,排除了脑卒中、心肌梗死、充血性心力衰竭、有脑创伤或脑损害、糖尿病及自身免疫性疾病等严重非AD躯体障碍以及正在服用抗精神病性药物、抗抑郁焦虑的药物、镇静催眠的药物和情感稳定剂的患者。我们的研究对象包括ADNI中的AD患者,MCI患者和认知功能正常的健康对照（healthy control,HC）共757例,其中男449例,女308例,后经质量控制（quality control,QC）排除了种族为西班牙裔白人71例受试者,排除了基因型数据丢失的151例受试者,删除了缺少18F-FDG数据的313例受试者,最后,我们的研究保留了222例受试者（其中AD=37,MCI=126,HC=59）。所有受试者均为非西班牙裔白人,符合所有QC标准。18F-FDG分析数据来源于加州大学伯克利分校和劳伦斯伯克利国家实验室,对原始18F-FDG PET图像进行分析处理后得到的皮层糖代谢率的数据集。采用Illumina Infinium Human 610-Quad芯片进行基因分型。结合Hapmap数据库的数据,从而对最佳化的标签单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism,SNP）进行基因分型,使其能够最充分地代表所有基因的普遍变异。应用Illumina Bead Studio软件完成SNP具体分型。应用PLINK 1.07软件进行严格的质量控制,控制标准如下:最小应答率（minimum call rate）>98%,最小等位基因频率（minimum minor allele frequencies,MAF）>0.04,Hardy-Weinberg平衡检验P>0.001。对MAF大于0.04的SNP的限制降低了假阳性结果的概率,增强了统计能力。定义载脂蛋白E（Apo lipoprotein E,APOE）等位基因的rs7412和rs429358分别采用APOE基因分型试剂盒进行基因分型。对于不同诊断人群之间连续性变量的比较应用单因素方差分析（One-way analysis of variance,ANOVA）,分类变量的比较应用卡方检验（Chi square test）。利用PLINK 1.07和R 3.2.3软件评估18F-FDG代谢与遗传变异的关系。P<10-5和P<10-7的阈值分别用于提示和全基因组相关及显着相关。对所分析的620901个SNPs采取了质量控制措施来降低应用PLINK 1.07软件进行基因分型可能存在的偏倚。根据所有的SNPs数据,我们排除了基因型数据丢失的36957个SNPs,根据Hardy-Weinberg平衡检验排除了1154个SNPs,根据MAF阈值排除了52935个SNPs。经过严格QC后,共纳入了529855个SNPs。此外,还应用haploview软件分析了rs12444565上下500KB的位点间连锁不平衡（Linkage disequilibrium,LD）关系。最后,为了初步探讨RNA结合蛋白同源体1（RNA-binding Fox1,RBFOX1）基因的rs12444565多态性与AD相关表型的关系,在ADNI数据库里选择了独立与此GWAS分析的另一人群进行验证,进行了RBFOX1基因的rs12444565多态性与AD相关表型的关联分析。应用R 3.2.3软件进行统计学分析。结果:AD、MCI和HC三组人群在年龄和性别构成方面差异无统计学意义（P=0.677,0.910）,在受教育程度、APOEε4等位基因的携带比例、MMSE评分、CDRSB评分、ADAS11评分和葡萄糖代谢方面差异存在统计学意义（P=0.008,0.021,0.000,0.000,0.000,0.007）。RBFOX1基因的rs12444565位点与18F-FDG代谢存在显着的相关性（P=5.89×10-8）。rs255141、rs79037、rs12526331和rs12529764四个位点与18F-FDG代谢存在一定的相关性（P=3.80×10-7,4.95×10-7,1.57×10-7,1.57×10-7）。对rs12444565位点上下500KB的位点进行了连锁不平衡分析,未发现有位点与其存在连锁不平衡。rs12444565多态性与AD相关表型的关联分析显示MMSE、CDRSB、ADAS11评分、海马体积、内嗅皮层体积以及脑脊液Aβ、tau、磷酸化tau水平在rs12444565的C/C、C/A和A/A这三种基因型之间差异无统计学意义（P=0.340,0.20345,0.538,0.1050,0.454874,0.800,0.8981,0.9063）。结论:1.RBFOX1基因的rs12444565位点以及rs235141、rs79037、rs12526331、rs12529764四个位点与糖代谢相关。2.RBFOX1调节回路异常是孤独症谱系障碍（autism spectrum disorder,ASD）和癫痫的危险因素,ASD和癫痫患者存在糖代谢异常,18F-FDG PET可作为ASD和癫痫潜在的生物学标志物。3.RBFOX1基因的rs12444565多态性与AD的相关表型（海马体积、内嗅皮层体积、脑脊液Aβ、tau及磷酸化tau）之间无明显相关性,表明rs12444565不通过影响海马及内嗅皮层体积,也不通过影响脑脊液Aβ、tau及磷酸化tau水平参与AD的病理过程。
马福云[2]（2018）在《补肾方治疗阿尔茨海默病的机制研究》文中研究指明目的:采用系统药理学及蛋白质组学方法研究补肾方治疗阿尔茨海默病（Alzheimer disease,AD）的机制。方法:1 研究一:以 AD 患者,遗忘型轻度认知损害（Amnestic mild cognitive impairment,aMCI）患者和正常对照（Normal control,NC）为研究对象,采集空腹血浆,采用非标记蛋白质组学技术获得差异蛋白结果,选定目标蛋白。扩大样本量,运用ELISA试剂盒测定已选定的目标蛋白浓度,比较三组间目标蛋白浓度差异,分析认知功能量表与目标蛋白的相关性,采用接收者操作特征曲线（Receiver operating characteristic curve,ROC）分析目标蛋白对阿尔茨海默病的识别能力。2研究二:以中药系统药理学数据库和分析平台TCMSP为基础,搜集补肾方十味中药的主要单体成分,应用基于云计算的一体化生物通路分析软件（Ingenuity Pathway Analysis,IPA）在线数据库软件构建药物的靶标网络（Protein-protein interaction,PPI）,分析其所有生物学功能,从而得出补肾方生物学作用的前10个主要功能,总结出补肾方治疗阿尔茨海默病的干预靶点。结果:1在2.0差异倍数（FC=fold change）阈值条件下,进行差异蛋白筛选。AD组和NC组比较上调66个,下调9个;AD组和aMCI组比较上调46个蛋白,下调8个蛋白;aMCI组和NC组比较上调29个,下调14个。初步筛选蛋白肿瘤坏死因子α（Tumor necrosis factor-α,TNF-α）,转化生长因子 β1（Transforming growth factor-β1,TGF-β1）,超氧化物歧化酶（Superoxide dismutase[Cu-Zn],SOD1）和软骨酸性蛋白 1（Cartilage acidic protein 1,CRTAC1）为目标蛋白。2 AD 组血浆 TNF-α、TGF-β1、SOD1 浓度显着低于 aMCI 组和 NC 组（P<0.01）,aMCI组和NC组无显着差异（P=0.357,P =0.758,P =0.678）。AD组血浆CRTAC1浓度显着低于 aMCI 组（P<0.01）。3血浆TNF-α、TGF-β1、SOD1和CRTAC1浓度和简易精神状态检查（Mini-Mental State Examination,MMSE）评分呈正相关,与临床痴呆评定量表（Clinical Dementia Rating,CDR）评分呈负相关（P<0.01）。4 4个目标蛋白中,血浆TNF-α浓度区分AD和aMCI的敏感度和特异度分别为80%,80%（AUC=0.845,P<0.01）;区分AD和NC的敏感度和特异度分别为75%,80%（AUC=0.821,P<0.01）;区分痴呆和非痴呆的敏感度和特异度分别为77%,80%（AUC=0.833,P<0.01）。血浆TGF-β1浓度区分AD和aMCI的敏感度和特异度分别为55%,85%（AUC=0.687,P=0.019）;区分AD和NC的敏感度和特异度分别为55%,85%（AUC=0.692,P=0.017）;区分痴呆和非痴呆的敏感度和特异度分别为 55%,85%（AUC=0.689,P=0.004）。血浆 SOD1 浓度区分 AD 和 aMCI 的敏感度和特异度分别为75%,77%（AUC=0.779,P<0.01）;区分AD和NC的敏感度和特异度分别为85%,59%（AUC=0.740,P<0.01）;其区分AD和非痴呆的敏感度和特异度分别为75%,69%（AUC=0.760,P<0.01）;血浆CRTAC1浓度区分AD和aMCI的敏感度和特异度分别为80%,62%（AUC=0.760,P<0.01）;区分AD和NC的敏感度和特异度分别为75%,51%（AUC=0.642,P=0.075）;区分AD和非痴呆的敏感度和特异度分别为83%,51%（AUC=0.701,P<0.01）。5补肾方活性药物分子可能的作用通路是:神经炎症信号通路,内皮型一氧化氮合酶（endothelial nitric oxide synthase,eNOS）信号通路、糖皮质激素受体信号,内皮素1信号,整合素连接激酶。6 TGF-β1可能是补肾方活性药物成分的作用靶标。结论:1 AD患者血浆TNF-α、TGF-β1和SOD1浓度较非痴呆组明显降低,且与痴呆的严重程度相关。2血浆TNF-α、TGF-β1和SOD1浓度均可用于AD和非痴呆的鉴别。3补肾方治疗AD可能是通过神经炎症通路发挥作用,TGF-β1是可能的作用靶点。
姜树朋[3]（2017）在《慢性丙型肝炎患者酒精代谢基因、性激素与显着性肝纤维化的相关性研究》文中研究说明研究背景:丙型肝炎病毒（Hepatitis C virus,HCV）感染是一种严重危害人类健康的重要病毒性疾病,HCV感染后,约55%～85%会发展成慢性丙型肝炎,其中10～20%可进展为肝硬化。肝纤维化是一种慢性病变过程,肝纤维化意味着肝损伤加重,其持续进展是慢性肝病发展至肝硬化的中间过程。众多流行病学研究显示,大部分肝硬化患者有饮酒史,肝脏作为酒精代谢的主要器官,酒精是导致慢性肝炎发展的独立危险因子,ALDH2 rs671和ADH1Brs1229984基因多态性是最主要酒精代谢基因,酒精代谢基因又决定了酒精代谢的速率。已有研究表明,在丙型肝炎患者中,有饮酒习惯的人群罹患晚期慢性肝脏疾病（如肝硬化、肝癌）的比例较高,且以男性居多。性别因素（男性）是慢性晚期肝脏疾病发生发展的危险因素之一,因此本研究采用Sanger测序、HRM和Tetra-primerARMSPCR方法,检测慢性丙型肝炎男性ALDH2、ADH1B基因多态性,同时检测血清性激素,通过单因素和多因素Logistic回归分析,研究慢性丙型肝炎男性患者的酒精代谢基因多态性、性激素水平与显着性肝纤维化的关系。研究目的:1.研究慢性丙型肝炎患者肝纤维化进展的危险因素。2.研究酒精代谢基因多态性与慢性丙型肝炎肝纤维化的相关性。3.研究性激素水平与慢性丙型肝炎肝纤维化的相关性。研究方法:1.回顾性分析武汉大学人民医院就诊的慢性丙型肝炎患者359例,研究影响患者肝纤维化进展的危险因素。2.本研究采用Sanger测序法筛选出ALDH2 rs671和ADH1Brs1229984基因多态性各种基因型别,建立高分辨率熔解曲线分析（HRM）法和Tetra-primer ARMS-PCR法检测ALDH2和ADH1B基因多态性,并以Sanger测序法验证上述两种方法的准确性。3.以ALDH2和ADH1B基因型、饮酒情况、吸烟情况、糖尿病情况、抗病毒治疗情况、输血史和合并其他肝炎病毒感染情况作为自变量,以患者是否有显着性肝纤维化作为因变量,进行单因素和多因素Logistic回归分析,研究影响慢性丙型肝炎纤维化进展可能的危险因素。4.检测慢性丙型肝炎男性患者睾酮、雌二醇水平变化,进一步纳入患者血清睾酮、雌二醇、睾酮/雌二醇比值、γ-谷氨酰转肽酶、白蛋白、总胆红素、HCV基因型、HCV-RNA载量作为自变量,以患者是否发生显着性肝纤维化为因变量,进行多因素Logistic回归分析,评估慢性丙肝男性患者发生显着性肝纤维化的独立风险因素。研究结果:1.本研究分析显示,男性是慢性丙型肝炎发生显着性肝纤维化的风险因素（P<0.05）;慢性丙型肝炎患者血清γ-谷氨酰转肽酶水平在显着性肝纤维化组中升高（P<0.05）,可以反映肝纤维化进程;在轻微性肝纤维化组和显着性肝纤维化组中HCV-RNA载量高低分布、HCV1b与非1b分布无明显差异（P>0.05）,即丙型肝炎病毒HCV-RNA水平和基因分型与慢性丙型肝炎患者发生显着性肝纤维化风险无关。2.本研究成功建立Sanger测序、HRM分析、Tetra-primerARMSPCR技术检测酒精代谢基因ALDH2rs671和ADH1B rs1229984多态性。3.在本研究结果显示,在单因素分析时,ADH1BAA型、饮酒、吸烟≥20支/天、有输血史是慢性丙型肝炎男性患者发生显着性肝纤维化的危险因素（P<0.05）,但在多因素分析时,只有ADH1B AA型（OR=2.23,95%CI 1.13-4.41,P<0.05）、饮酒（OR=5.70,95%CI 2.83-11.50,P<0.05）是慢性丙型肝炎男性患者发生显着性肝纤维化的独立危险因素。4.在本研究中慢性丙型肝炎男性患者睾酮、雌二醇水平升高,但仅睾酮在显着性纤维化组升高,多因素Logistic回归分析显示,慢性丙肝男性患者血清睾酮含量（OR=1.01,95%CI 1.00-1.02,P<0.05）、谷氨酰转肽酶水平（OR=1.01,95%CI 1.01-1.02,P<0.05）与白蛋白水平（OR=0.84,95%CI 0.77-0.92,P<0.05）是评估显着性肝纤维化发生风险独立指标。研究结论:慢性丙型肝炎男性患者携带ADH1B AA型、有饮酒史、血清高睾酮含量是其发生显着性肝纤维化的危险因素。
王祥翔[4]（2016）在《脂质代谢相关microRNA结合位点基因多态性与阿尔茨海默病的关联性研究》文中认为目的阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease,AD）是发生于老年期或者老年前期的中枢神经系统退行性病变,主要特征表现为进行性认知功能损害和行为障碍,属于老龄人群最常见的痴呆类型,约占老年期痴呆的50%70%。临床一般将AD以65岁为界限,分为早发型AD（early-onset AD,EOAD）和晚发型AD（Late-onset AD,LOAD）。无论EOAD还是LOAD都被证实与遗传密切相关,其中EOAD多表现为常染色体显性遗传,而LOAD的遗传模式较为复杂,可能是遗传、环境和代谢共同作用的结果,其中APOE基因是最为公认的LOAD易患基因,APOEε4基因携带者是散发性AD的高危人群。细胞生物学以及流行病学研究发现脂质代谢改变在LOAD患者中普遍存在,但目前缺乏对于脂质代谢与LOAD相关性的基因调控方面的研究。研究业已证实APOE基因突变仅与不到50%的易感个体发病相关,提示AD其他的遗传学危险因素未被发现。表观遗传学信息主要负责执行DNA遗传信息的指令的时机和方式,包括DNA甲基化、组蛋白修饰、非编码RNA比如miRNA的调控3个方面。遗传和表观遗传改变可能影响脑组织miRNA表达,失调的Micro RNAs（miRNAs）与β淀粉样蛋白（β-amyloid,Aβ）的产生、Tau蛋白的病理性沉积、突触可塑性、炎性反应等有关。同时表观遗传学的信息改变是可以逆转的,从而为治疗提供了新的途径。miRNAs发挥转录后下调作用,它们对靶基因的3’非编码区（UTR）的靶序列可能因单核苷酸基因多态性（single nucleotide polymorphisms,SNPs）而改变。miRNAs参与脂质相关基因的表达调控,包括凝聚素基因（Clusterin gene,CLU）、脂蛋白脂酶基因（Lipoprotein lipase gene,LPL）以及低密度脂蛋白受体相关蛋白6基因（LDL receptor related protein6 gene,LRP6）。这些基因的miRNAs结合区域的基因多态性可能通过miRNAs调控的途径介导AD的发病。CLU又称载脂蛋白J（apolipoprotein J,Apo J）,是AD的第3风险基因,位于染色体8p21-p12区域,即AD的兴趣区域,参与LOAD 9%的发病风险。LPL属于甘油三酯（triglyceride,TG）代谢的关键酶,LPL基因位于人类染色体8p22,LPL基因的SNPs与AD的病理过程显着相关,LPL可与APOE及其受体LRP相互作用,而APOE和LRP都有增加AD风险的基因多态性。LPL可以与AD相关蛋白Aβ直接相互作用,从而促进星形胶质细胞通过葡糖胺葡聚糖依赖的Aβ的内吞。LPL正常功能受到影响后,可能会导致Aβ清除障碍,最终加剧AD的发生和进展。LRP和淀粉样前体蛋白、配体APOE等共存于AD的病理特征之一即老年斑中,并调节着淀粉样前体蛋白和载脂蛋白E的代谢。人类LRP6基因定位于染色体12p11.2-p13.3,之前的研究提示,LRP6δ3 m RNA在AD脑中与对照组相比水平明显扩增,所以LRP6的SNPs基因多态性与AD相关。为此根据Target Scan、miR-base数据库筛选,我们探讨如下6个基因的miRNA结合位点与LOAD发病风险的关联性,包括:CLU（miRNA-382结合位点rs9331949）、LPL（miRNA-424/-146b-5p/-15a/16/497结合位点rs1059507;miRNA-135a/-96/-514结合位点rs3200218;miRNA-143/-511/-140-5p结合位点rs3208305;miRNA-210结合位点rs3735964）以及LRP6（miRNA-601结合位点rs2160525）6个基因的3’UTR SNPs。我们通过基因表达调控层面寻找AD的易患基因,期待为AD的诊治提供新的理论依据。方法采用病例对照研究,从2011年1月到2015年12月,本课题组连续在青岛市立医院,青岛大学附属医院,青岛市海慈医院和市内四区的其它医院,以及周边的几所市级医院收集AD病例,同期在上述医院的健康查体中心收集健康对照,包括2338例独立观察对象:其中LOAD患者984例,健康对照1354例。所有纳入对象均出生于山东省,常年居住于山东地区。所有纳入病例和对照的研究对象的年龄均大于65岁且互相之间无血缘关系。病例组和对照组年龄、性别均匹配。所有入选病例均获得了其本人或其监护人的知情同意。研究对象或其监护人均签署知情同意书,而且本研究由青岛市市立医院伦理委员会通过。所有研究对象根据1984年美国国立神经病语言障碍卒中研究所和阿尔茨海默病及相关疾病学会（National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke and the Alzheimer’s disease and Related Disorders Association,NINCDS-ADRDA）对于“很可能的AD”的定义对患者进行诊断,其中我们对受试者进行简易的精神状态量表和日常行为功能量表测试;健康对照组认知功能及日常生活能力正常,自身与以往相比无明显下降且与常人无明显差别;所有研究对象年龄大于65岁,并且排除有严重影响神经系统功能的内科疾病患者。采集清晨空腹时肘正中静脉血,采用Wizard染色体DNA提纯试剂盒通过静脉全血提取染色体DNA。我们进行了rs9331949、rs1059507、rs3200218、rs3208305、rs3735964以及rs2160525位点的3’UTR SNPs及APOE基因分型检测。rs3208305,rs2160525,rs1059507和rs9331949位点的SNP基因型检测原理是双连接和多重荧光聚合酶链反应。rs3735964和rs3200218多态性检测原理是聚合酶链反应-连接酶检测反应。APOE基因型的检测根据Donohoe等所叙述的方法,我们通过对其扩增产物长度的判断,把Apo E三种常见的等位基因ε2,ε3,ε4携带情况分为E2/2,E2/3,E2/4,E3/3,E3/4及E4/4等6种基因型。计算病例组和对照组基因型的Hardy-Weinberg平衡（Hardy-Weinberg equilibrium,HWE）拟合优度。AD病例组和对照组分为APOEε4阳性和阴性亚组,采用χ2检验计算其基因型和等位基因分布差异,包括P值,比值比（Odds Ratio,ORs）,95%置信区间（confidence intervals,CIs）。校正性别、APOEε4情况和发病年龄或检查年龄后,通过多变量Logistic回归分析计算OR值和95%CIs,以评估如下3个模型的基因型和等位基因与AD的关联性,赋值情况:显性模型为1（aa+Aa）和0（AA）,隐性模型为1（aa）和0（Aa+AA）,叠加模型为0（AA）和1（Aa）和2（aa）（A代表主要等位基因,a代表次要最小等位基因）。针对基因优化模型的SNP-APOE的交互作用进行了计算。数据分析采用SPSS19.0分析软件,P<0.05认为有统计学意义。最后进行连锁不平衡和单体型分析,验证LPL的4个位点是否与LOAD风险有关联。结果纳入的研究对象中,LOAD患者984例,年龄和性别相匹配的健康对照者1354例,年龄（P=0.186）和性别（P=0.068）在病例组和对照组差别无统计学意义（LOAD组的发病年龄与对照组的检查时年龄相比较）。病例组的MMSE评分显着低于对照组（P<0.001）。APOEε4等位基因情况在LOAD组和对照组中差别有显着统计学意义（P<0.001）;APOEε4基因在亚组中增加2.44倍LOAD患病风险（OR=2.44;95%CI::1.983.00;P<0.001）。HWE检验证实,除rs3208305以外,研究中的检测SNPs符合H-W平衡。重新检查基因分型未发现错误,推测这种不平衡可能是由于样本规模、人群地域分配、随机遗传漂变等其他不确定的因素造成的。基于对照组所检测到的最小等位基因频率,我们研究的样本量在0.05的差异性水平上具有超过80%的统计学功效来检测比值比（odds ratio,OR）,这提示本研究对象具有很好的中国汉族人群的代表性。在总体的样本中,我们仅观察到rs9331949（P<0.001,Pc=0.001）和rs3735964（P=0.006,Pc=0.036）在病例组和对照组的基因分布中差异有显着性。在调整了年龄、性别和APOEε4等位基因情况后,rs9331949与LOAD的相关性仍然存在。与此同时,rs9331949等位基因C的出现增加1.3倍的AD患病风险（P<0.001,OR=1.30,95%CI=1.141.50）。根据APOEε4情况进行携带者和非携带者的分组,在总样本中,我们发现rs3200218和APOEε4的交互作用。对于rs9331949,基因型和等位基因频率在LOAD组和对照组中APOEε4携带者和非携带者中存在显着性差异,最小等位基因（等位基因C）者显着增加了LOAD风险。进行Bonferroni调整后,基因型和等位基因频率仅在APOEε4非携带者中有显着性差异。对于rs3200218,APOEε4携带者中,LOAD组和对照组有显着性差异,最小等位基因（等位基因G）明显增加了LOAD风险。然而,这种显着性的差异在Bonferroni调整后消失;其他四种SNPs的基因型和等位基因频率与AD的患病风险无明显相关。进行了多元Logistic回归分析以评估6种SNPs在总样本、APOEε4携带者和非携带者LOAD的作用（在总体样本中调整性别、发病或检查年龄和APOEε4携带情况,对APOEε4携带者和非携带者仅做性别和年龄的调整）。对于rs9331949,进行Bonferroni调整后,叠加模型和隐性模型显示与LOAD相关。但在APOEε4非携带者中,仅有隐性模型在Bonferroni调整后显示与LOAD相关（OR=2.09,95%CI=1.453.02,Pc=0.02）.其他5个SNPs在Bonferroni调整后,在上述三个遗传学模型中在总样本、APOEε4携带者和非携带者与LOAD风险关系不明确。连锁不平衡和单体型分析提示,4种SNPs（rs1059507,rs3200218,rs3208305和rs3735964）在所有3个数据集中形成1个单体型（总样本:D’=1.0,r2=0.01）。3种SNPs（rs1059507,rs3208305和rs3735964）在APOEε4携带者中形成1个单体型（APOEε4等位基因携带者:D’=1.0,r2=0.011）。4种SNPs（rs1059507,rs3200218,rs3208305和rs3735964）在APOEε4非携带者中形成1个单体型（APOEε4等位基因非携带者:D’=1.0,r2=0.376）。进一步,在总样本、APOEε4非携带者中,我们发现4个SNPs形成4个单体型（TCCA,TCCG,ATCA,ACAA）,但是他们在任何数据集中与LOAD风险都无明显相关（P>0.05）。此外,3个单体型（TCC,ATC,ACA）在APOEε4携带者中有3种SNPs形成（P>0.05）。连锁不平衡和单体型分析提示LPL4个位点与LOAD风险无明显相关。结论:1、APOEε4基因携带者能够增加2.44倍LOAD患病风险。2、CLU 3’UTR miRNA结合区的rs9331949位点基因多态性与LOAD相关,rs9331949等位基因C的出现增加1.3倍的AD患病风险。3、在APOEε4等位基因非携带者亚组中,rs9331949基因多态性仍与LOAD显着相关。4、LPL（rs1059507、rs3200218、rs3208305、rs3735964）以及LRP6（rs2160525）3’UTR miRNA结合区基因多态性未发现与LOAD相关。我们的研究为揭示脂质代谢相关基因导致阿尔茨海默病的发病机制和生物标志物提供初步理论证据;为表观遗传学在AD的诊治研究构建理论基础。该3’UTR SNPs针对LOAD发病风险的作用机制有待于未来更多的研究,同时也为全面了解AD的发病和进展以及AD的治疗提供了更多途径。
刘英[5]（2015）在《汉族人群IL-23R基因多态性与阿尔茨海默病的相关性研究》文中研究表明背景:阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease,AD）是种常见于中老年人的慢性中枢神经系统的变性疾病,是痴呆的常见类型,但其发病机制乃至病因都不十分清晰。目前大量的科研证据表明,慢性炎症反应可能在阿尔茨海默病（AD）的发生中起着不可或缺的作用。无论是在阿尔茨海默病的动物模型实验中或在AD的患者的病理尸检中,均发现大量的被激活的小胶质细胞和活性的星形胶质细胞聚集在AD患者的脑内变性的神经元周围。这些聚集的小胶质细胞和星形细胞能够释放大量的炎症因子、炎症蛋白及神经毒素,包括白介素-1（interleukin-1,IL-1）、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α,TNF-α）、白介素-6（interleukin-6,IL-6）、α1-抗糜蛋白酶（α1-antichymotrypsin,ACT）等。最新的动物研究证实了作为免疫活性物质的细胞因子白介素-12（IL-12）与白介素-23（IL-23）能影响阿尔茨海默病的病理过程:阻断IL-23信号传导可明显减轻AD易感小鼠的AD病理过程。目的:本研究旨在探讨在北方汉族人群中,与自身免疫型疾病相关的IL-23R基因的单核苷酸多态性（SNP）是否与迟发性阿尔茨海默病（LOAD）相关。方法:本文采用大规模病例对照的研究方法,在北方汉族人群中共选取1133例LOAD患者和1156例健康对照（年龄和性别相匹配）作为研究对象。应用聚合酶链反应-连接酶测定反应（PCR-LDR）技术,对IL-23R基因的2个功能性SNPs候选位点（rs10889677位于3′-UTR,A>C;rs1884444位于外显子2的编码区3,T>G）进行基因分型,同时根据个体是否APOE基因对两组实验对象进行进一步分层,应用Logistic回归分析、卡方检验等统计学方法进行基因型及等位基因的关联分析。结果:1、本文首先验证了在总体样本中,载脂蛋白E（APOE）ε4与LOAD有很大的关联性（P<0.001,OR=1.196）。2、在总体样本中,IL-23R基因rs10889677最小等位基因C频率在LOAD与对照组之间差异有统计学意义,LOAD组中最小等位基因C频率显着低于对照组（P=0.024,OR=0.085,95%CI=0.746-0.979）。同时,在总体样本中,我们并未发现rs1884444基因多态性和LOAD的关联性。3、在APOEε4（-）亚组中,rs10889677等位基因C在LOAD中更加明显的低于对照组（P<0.001,OR=0.740,95%CI=0.632-0.866）。4、在APOEε4（+）亚组,我们未发现rs10889677等位基因与LOAD的关联性,但是,rs1884444基因多态性和LOAD之间表现了明显的相关性（P=0.002,OR=1.559,95%CI=1.275-2.068）。5、在多因素回归分析中,我们再次验证了rs10889677与LOAD的相关性:（总体样本累加模型:OR=0.829,P=0.027;APOEε4（-）亚组显性模型:OR=0.720,P=0.012;APOEε4（-）亚组叠加模型:OR=0.738,P<0.01）。同时,在APOEε4（-）亚组的叠加模型分析中,我们也验证了rs1884444与LOAD的关联性（OR=1.604,P=0.024）。结论:本研究发现了在北方汉族人群中IL-23R基因与LOAD的发病具有多重相关性。IL-23R基因rs10889677最小等位基因C单核苷酸能显着增加LOAD的发病,它与LOAD的相关性可能依赖于他们与APOEε4的相互作用,该位点可能通过影响Aβ的生成、清除,而Aβ的沉积促进了阿尔茨海默病的发病。Rs1884444多态性在APOEε4基因缺失的情况下对LOAD的发生具有保护性作用。
田密[6]（2014）在《IL-1、IL-18、IL-33基因多态性与迟发型阿尔茨海默病的相关性研究》文中进行了进一步梳理目的：探讨炎症因子IL-1α基因（rs1800587）、IL-1β基因（rs1143627）、IL-18基因（rs187238）和IL-33基因（rs11792633）单核苷酸多态性（SNP）位点与湖南汉族人群迟发型阿尔茨海默病（LOAD）的关系。方法：运用病例-对照研究,选取LOAD患者201例为AD组,另选择年龄及性别相匹配的健康人群257例为对照组。利用聚合酶链反应（PCR）和基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱技术（MALDI-TOF-MS）对炎症因子IL-lα、IL-1β、IL-18、IL-33共四个SNPs位点（rs1800587、rs1143627、rs187238和rs11792633）进行基因分型检测,比较不同基因型、等位基因频率在两组间的差别,并分析四个SNPs位点与LOAD的相关性。结果：1.IL-1α基因rs1800587各基因型频率在两组间差异无统计学意义（P>0.05）,CC型和（CT+TT）型及C、T等位基因频率在两组间差异有统计学意义（P<0.05）,携带T等位基因者具有较高的LOAD发病风险（OR=1.592,95%CI=1.037-2.443）。2.IL-1β基因rs1143627及IL-18基因rs187238各基因型及等位基因频率在两组间差异无统计学意义（P>0.05）。3.IL-33基因rs11792633各基因型及等位基因频率在两组间差异有统计学意义（P<0.05）,携带T等位基因者具有较低的LOAD发病风险（OR=0.648,95%CI=0.498-0.843）。4.多因素非条件Logistic回归分析示文化程度、丧偶、总胆固醇、IL-1α基因rs1800587及IL-33基因rs11792633与LOAD显着相关。结论：1.IL-1α基因rs1800587位点多态性与湖南汉族人群LOAD易感性相关联,T等位基因可能是湖南汉族人群LOAD的危险因素。2.IL-1β基因rs1143627位点多态性和IL-18基因rs187238位点多态性与湖南汉族人群LOAD易感性无关联。3.IL-33基因rs11792633位点多态性与湖南汉族人群LOAD易感性相关联,T等位基因可能是湖南汉族人群LOAD的保护因素。
惠娟[7]（2014）在《八个阿尔茨海默病易感基因在中国北方人群中的关联研究》文中认为目的在中国北方人群中识别阿尔茨海默病（AD）的易感基因，并验证其与AD的关联性。方法1.研究人群选择北京AD患者248例，同地区年龄、性别匹配408例对照。通过文献检索和生物信息学分析，筛选出GBP2、BIN1、ADAM12、FRMD4A、SORL1、PICALM、MS4A4E、TOMM40基因及3号染色体和4号染色体区间，共10个未在中国人群中进行与AD关联性报道的候选SNPs位点。通过PCR-HRM（聚合酶链反应-高分辨率率溶解曲线）技术并结合随机抽样方法测序验证分型结果的准确性，对研究人群进行10个位点的基因分型检测。2.使用SPSS统计软件及GMDR等软件分析各位点等位基因、基因型及遗传模型频率在两组的分布，验证候选位点与中国北方人群AD风险的关联，并且分析各位点基因、基因型及遗传模型与AD临床表型的关联。探索候选位点在AD患者中携带ApoE风险基因型与非携带组间的基因型频率差异。结果1.在中国北方人群中，筛选的10个位点有3个与AD关联，分别是rs7081208、rs3851179、rs10119（P=0.045，P=0.032，P=0.01）。2.遗传模型分析中发现：rs1425967单核苷酸多态性的基因型AG与AD有关联（P=0.002，OR=0.61）；rs11244841单核苷酸多态性的基因型CT、TT、CT+TT与AD存在风险关联（P=0.032，OR=4.59；P=0.026，OR=4.68；P=0.026，OR=4.66）；rs3851179单核苷酸多态性的基因型CT、CT+TT与AD风险关联（P=0.01，OR=1.58；P=0.021，OR=1.49）；rs10119单核苷酸多态性的基因型CT、CT+TT与AD患病风险有显着性关联（P=0.004，OR=1.684；P=0.013，OR=1.158）3.在ApoE风险基因型协同作用分析发现：rs11244841单核苷酸多态性的基因型CT+TT在携带ApoE基因rs429358单核苷酸多态性风险基因CT+TT组中多于非携带组（P=0.003，OR=11.73）。4.在AD患者临床变量痴呆程度分析中发现：rs2221154单核苷酸多态性T等位基因与痴呆程度有显着性关联（P=0.003）；rs1425967单核苷酸多态性的共显模型中基因型AG与GG与痴呆程度相关（P=4.39×10-4，P=0.002）；rs7081208单核苷酸多态性的等位基因G及基因型GG与痴呆程度有显着性关联（P=0.01，P=0.01）；rs720099等位基因C及显性模型中基因型CC+CT与痴呆程度也有显着性关（P=2.24×10-16，P=0.038）。5.基因交互作用分析提示：单核苷酸多态性rs10119CC或CT-rs3851179CC或C基因间的互作关系明显，病例组患AD的风险显着高于对照组。6.危险基因型累积效应分析发现：单核苷酸多态性rs7081208、rs3851179与rs10119随着危险基因型数目的增多，病例组和对照组间含有的危险基因型数目的越多，个体患AD的风险越大（OR值由1.79增大2.09再到4.94）。结论1. FRMD4A基因rs7081208、PICALM基因rs3851179与TOMM40基因rs10119可能是中国北方人群的AD易感基因。2.rs1425967单核苷酸多态性的基因型AG、 rs11244841单核苷酸多态性的基因型CT、TT、CT+TT可能会增加AD的患病风险。3. ApoE基因rs429358单核苷酸多态性风险基因CT+TT会增加rs11244841单核苷酸多态性的基因型CT+TT对AD的作用。4. rs2221154等位基因T、rs1425967基因型AG与GG、rs7081208等位基因G及基因型GG、rs720099等位基因C及显性模型中基因型CC+CT与痴呆程度相关。5. rs10119CC或CT-rs3851179CC或CT基因之间的交互作用会增加患AD的风险。6. rs7081208、rs3851179与rs10119单核苷酸多态性的危险基因型数目叠加会增加个体患AD的风险。
王钰[8]（2010）在《炎性因子与帕金森病及阿尔茨海默病的相关性研究》文中研究指明[背景]帕金森病（Parkinson’s disease, PD）和阿尔茨海默病（Alzheimer disease, AD）是常见于中老年人的中枢神经系统变性疾病,其病因和发病机制目前尚不十分清楚。PD在临床症状上与AD有很大的重叠性,在PD病人中也可产生某些认知功能的损害甚至发展为痴呆。而AD在疾病的中晚期,甚至早期也常出现帕金森综合症的表现,是否两者在发病机制上存在某种联系成为近年来研究的热点。近年来的研究提示,免疫炎性反应与神经系统的变性疾病包括PD及AD的发病机理有着密切的关系。无论在各种PD和AD动物模型还是在PD和AD患者的病理尸检中,都发现在变性的神经元周围聚集着大量被激活的小胶质细胞和星形胶质细胞,这些小胶质细胞和星形胶质细胞释放大量的炎性因子、炎性蛋白、神经毒素,包括白介素1β（interleukin-1β,IL-1β）、白介素6（interleukin-6,IL-6）、肿瘤坏死因子a（Tumor necrosis factor-α, TNF-α）、α1-抗糜蛋白酶（α1-antichymotrypsin, ACT）等。这些高表达的炎性因子主要存在于PD患者的黑质纹状体系统和AD患者β淀粉样蛋白（Amyloidβ-protein,Aβ）斑块和老年斑（senile plaque,SP）的中心。以上的证据提示,小胶质细胞和星形胶质细胞异常激活后释放的炎性因子可能参与了PD的多巴胺能神经元和AD的神经元进行性变性过程。本研究利用检测外周血清炎性因子的水平变化及炎性因子基因多态性研究,进一步研究PD和AD可能的发病原因和发病机理。在炎性因子参与AD的致病过程中,Aβ起着重要作用。淀粉样前体蛋白（Amyloid Precursor Protein,APP）经过分泌酶的分解产生Aβ。在血小板中包含了外周循环中95%以上的APP。在AD患者脑中APP经p分泌酶参与的淀粉源途径分解产生沉积在SP中的Aβ,而与在脑组织中的变化相似的是,在AD患者的血小板中,APP代谢的淀粉源途径被激活,促使Aβ沉积形成AD特异性病理改变中的老年斑。单克隆抗体22C11可以封闭APP的氨基末端,用其做免疫印迹,可以把这些APP分成分子量为120-130kDa和110kDa的两个片段。近来的研究发现,AD患者血小板中的APP两种片段的比例（APP ratio,APPr）与正常对照组相比有明显下降。[目的]通过观察PD患者和AD患者外周血清IL-1β、IL-6、TNF-α、ACT的水平及检测IL-6、ACT和载脂蛋白E（Apolipoprotein E,ApoE）基因多态性,进一步了解PD和AD的病因和发病机制,为开发新的能够延缓PD和AD进程的药物寻找一些特异的生物学标记,为提供安全有效的治疗方法提供理论依据,同时我们测定我国AD患者外周血小板源性的APPr的变化,并分析炎性蛋白ACT对APPr的影响,以期发现我国AD患者APPr的特点,为找到AD诊断的外周生物学新指标提供新思路。[方法]本文采用病例-对照研究,选取PD患者150例,AD患者100例,健康对照100例,于清晨对PD患者、AD患者及健康对照空腹采集静脉血,提出全血基因组DNA后,采用基因芯片对所有对象进行IL-6、ACT和ApoE基因多态性的检测,分析各基因多态性与疾病的关系。并各选取40例分离血清后,采用夹心式酶联免疫吸附法（ELISA）进行IL-1β, IL-6, TNF-α, ACT的测定,分析各炎性因子与PD和AD的关系。运用蛋白免疫的方法（Western Blot）,对40例AD患者与30例对照组的血小板APPr进行测定,采用SPSS 11.5统计软件对所有数据进行统计学分析,以P<0.05或P<0.01为有统计学意义。[结果]1、病例组和对照组年龄、性别匹配,具有可比性。2.、AD组、PD组和对照组三组血清中IL-1β水平不同,组间差异具有统计学意义（F=105.959,P=0.000）。PD组血清IL-1β水平高于AD组和对照组,差异具有统计学意义（P<0.05）。AD组血清IL-1β水平也高于对照组,差异具有统计学意义（P<0.05）3、AD组、PD组和对照组三组血清中IL-6水平不同,组间差异具有统计学意义（F=8.352,P=0.000）。AD组与PD组血清IL-6水平高于对照组,差异具有统计学意义（P<0.05）4.、AD组、PD组和对照组三组血清中TNF-α水平不同,组间差异具有统计学意义（F=48.702,P=0.000）。AD组与PD组血清TNF-α水平高于对照组,差异具有统计学意义（P<0.05）。5.、AD组、PD组和对照组三组血清中ACT水平不同,组间差异具有统计学意义（F=20.966,P=0.000）。AD组与PD组血清ACT水平高于对照组,差异具有统计学意义（P<0.05）6、对40例AD患者进行MMSE评分与血清IL-1β、IL-6、TNF-α、ACT水平的相关分析显示：MMSE分值与血清IL-6水平呈负相关（r=-0.951,P<0.05）,两者回归系数具有显着意义（P<0.01）。MMSE分值与血清ACT水平呈负相关（r=-0.598,P<0.05）,两者回归系数具有显着意义（P<0.01）。7、对40例PD患者进行H-Y评分与血清IL-1β、IL-6、TNF-α、ACT水平的相关分析显示：H-Y评分与血清IL-1β水平呈正相关（r=0.686,P<0.05）,两者回归系数具有显着意义（P<0.01）。H-Y评分与血清ACT水平呈正相关（r=0.874,P<0.05）,两者回归系数具有显着意义（P<0.01）8、AD、PD患者的ApoE基因型分布与对照组相比差异有统计学意义（P<0.05）。三组基因型分布中,ε3／3型都是最多的,AD组携带ε4等位基因的基因型（ε2／4、ε3／4、ε4／4）分布频率高于对照组。三组ApoE等位基因频率分布差异有显着性（P<0.05）。AD组中ApoEε2等位基因频率较对照组低,ApoEε4等位基因频率高于对照组,带有ApoEε4等位基因患AD的风险是不带有ε4等位基因的3.143倍,ε4等位基因与PD患病危险性无相关（P>0.05）。9、AD和PD的IL-6各基因型分布及等位基因分布与对照组相比无明显差异,且与ApoEε4无相关性。10、AD组ACT基因型和等位基因分布与对照组相比无显着性差异（P>0.05）。PD组ACT A／A基因型频率明显高于对照组（P<0.05）,且ACT A／A基因型使PD的发病风险增加2.756倍。与ApoE基因相关性分析显示,同时携带ε4与A等位基因的AD患者百分比增高,使AD的发病风险增加2.984倍。PD组与对照组相比无相关性。11、AD组血小板APPr小于对照组,差异有统计学意义（P<0.05）。将40例AD病人以血清ACT水平分成两组后,AD合并高ACT组（血清ACT>70mg/dl）和AD合并低ACT组（血清ACT<60mg/dl）血小板APPr小于对照组,差异有统计学意义（P<0.05）；AD合并高ACT组与AD合并低ACT组相比,差异无统计学意义（P=0.125）。[结论]1、AD、PD患者的外周血清中所测的炎性因子（IL-1β、IL-6、TNF-α、ACT）水平升高可能是AD及PD发病的危险因素,其中血清IL-6、ACT水平与AD患者认知功能障碍程度相关,血清IL-1β、ACT水平与PD患者运动障碍程度相关。2、ApoEε4等位基因携带是AD的危险因素,与PD患病危险性无关。ApoEε2等位基因可能是AD的保护性因子。IL-6基因多态性与AD、PD的发病无明显相关性。ACT A/A与PD的发病相关,可能为PD发病的危险因子。ACT基因与ApoE￡4协同作用影响AD的发病。3、AD患者血小板APPr与对照组相比明显下降。4、不同血清ACT水平的AD患者血小板APPr相比无明显差异,说明ACT可能对APP的代谢无明显影响。5、血小板APPr有可能成为诊断AD的外周生物学指标。
吴平[9]（2009）在《ApoE基因多态性和cav-1基因上游PPC长度多态性与AD、MCI和VD的相关性研究》文中指出痴呆是严重危害老年人健康的常见疾病。随着人口老龄化的进一步发展，由痴呆造成的社会和经济负担会日益沉重。加快对痴呆病理生理机制的研究和药物开发刻不容缓。AD作为痴呆最主要的类型，目前取得的最大进展是对淀粉样蛋白级联反应在AD病理机制中作用的认识，而这来源于AD的3种致病性基因突变的发现。实际上，基因突变导致的AD仅占AD患者的一小部分，目前绝大部分的研究集中在AD的易感基因领域，由此而推及到其他类型的认知损害性疾病，如MCI和VD等。目前ApoEε4是唯一得到一致认同的AD风险基因，但是ε2与AD以及ApoE基因多态性与MCI和VD的相关性有待进一步证实，需要不同地区、不同种族的大样本分子流行病学研究。本研究在中国南方汉族人群中对ApoE基因多态性以及一种新的AD候选基因，即cav-1基因上游PPC的长度多态性与AD、MCI和VD的相关性进行了研究。第一部分ApoE基因多态性与AD的相关性研究目的：观察ApoE的ε2、ε4等位基因和携带ε2、ε4的基因型与AD及其不同亚型的相关性，并探讨其对AD发病年龄的影响以及在不同年龄段对于AD患病风险的影响。方法：采用酚-氯仿法提取260例AD患者和286例正常对照者的外周血DNA，以扩增抗拒突变系统法检测ApoE基因多态性，在AD和NC组间进行病例对照研究，通过Logistic回归分析平衡混杂因素，观察ApoE基因多态性和AD的关系。结果：在AD、LOAD和EOAD组，ε2等位基因和ε2（+）基因型的分布频率均显着低于相应的对照组（P＜0．05）；而ε4等位基因和ε4（+）基因型的频率则显着高于对照组（P＜0．05）。在AD组，以ε3ε3基因型为参照，经Logistic回归分析平衡其他混杂因素，结果显示ε3ε4（P=0．000，OR=3．104，95％CI=2．031～4．745）和ε4ε4（P=0．000，OR=24．120，95％CI=5．567～104．512）显着增加AD的患病风险。ε4（+）基因型与AD患病呈显着正相关（P=0．000，OR=3．630，95％CI=2．425～5．424），而携带ε2能显着降低AD的患病风险（P=0．046，OR=0．502，95％CI=0．255～0．988）。分层分析发现，ε2（+）基因型的作用仅见于女性和家族史（-）者；而ε4（+）基因型的作用可见于各个亚组。携带ε2或ε4对AD的发病年龄均无显着性影响（P＞0．05）。随着ε2拷贝数的增加，AD的患病率逐渐下降，但发病年龄无显着变化（P＞0．05）；而ε4拷贝数的增加则显着提高了AD的患病率，但对发病年龄也没有显着影响（P＞0．05）。在LOAD组，ε2ε3基因型可以降低LOAD的患病风险（P=0．043，OR=0．358，95％CI=0．133～0．966），而ε3ε4（P=0．000，OR=3．727，95％CI=2．101～6．610）和ε4ε4（P=0．000，OR=39．587，95％CI=5．039～311．017）增加LOAD的风险。ε2（+）基因型携带者LOAD的患病风险是ε3ε3携带者的36．4％（P=0．033，OR=0．364，95％CI=0．144～0．920），而携带ε4患LOAD的风险是ε3ε3携带者的4．565倍（P=0．000，OR=4．565，95％CI=2．651～7．861）。分层分析发现，ε2（+）基因型的作用仅见于女性，但在家族史（-）者也存在降低LOAD风险的趋势（P=0．051）；ε4（+）基因型在各个亚组均增加LOAD的易感性。携带ε2的LOAD患者的发病年龄在女性亚组高于非携带者，而ε4携带者的发病年龄在女性和家族史（-）亚组明显低于非携带者。ε2拷贝数的增加使LOAD的患病率逐渐下降，发病年龄显着提高。而ε4拷贝数的增加则显着增加了LOAD的患病率，且明显降低了LOAD的发病年龄。在EOAD组，ε3ε4（P=0．004，OR=2．613，95％CI=1．362～5．012）和ε4ε4（P=0．010，OR=15．866，95％CI=1．911～131．735）显着增加EOAD的易感性。ε2（+）基因型与EOAD的患病风险无显着相关性（P=0．458），而ε4携带者患EOAD的风险是ε3ε3携带者的2．912倍（P=0．001，OR=2．912，95％CI=1．565～5．420）。分层分析发现，ε4（+）基因型的作用主要见于女性和家族史（-）者。携带ε2或ε4对EOAD的发病年龄均无显着性影响（P＞0．05）。ε4拷贝数的增加则显着提高了EOAD的患病率，但对EOAD的发病年龄没有显着影响（P＞0．05）。按年龄进行细化分层发现，ApoEε2和ε4均在66-70岁年龄段对AD的患病风险施加最显着的影响。结论：ApoEε4是AD（包括LOAD和EOAD）的危险因素，能以剂量依赖的方式增加患病风险，并能以剂量依赖的方式降低LOAD的发病年龄。ApoEε2是LOAD而非EOAD的保护性因素，可以提高LOAD的发病年龄。ApoEε2和ε4对AD的影响是年龄依赖性的，并受性别因素的影响。第二部分cav-1基因上游PPC长度多态性与AD的相关性研究目的：观察cav-1基因上游PPC长度多态性在汉族AD患者和正常对照者中的分布情况，以及和AD及其亚型的相关性。方法：采用聚丙烯酰胺凝胶电泳法检测257例AD患者和279例正常对照者cav-1基因上游PPC长度多态性，通过Logistic回归分析观察其与AD的相关性。结果：在AD和NC组中共检测到12种不同长度的等位片断，呈近似正态分布。S、L等位片断和携带S、L片段的基因型以及等长基因型均不影响AD的患病风险，也不影响AD的发病年龄。以M／M基因型为参照，经Logistic回归分析发现，M／L基因型可以显着增加LOAD的患病风险（P=0．043，OR=2．196，95％CI=1．025～4．702）。分层分析发现，携带L等位片断使男性患LOAD的风险增加（P=0．007，OR=6．481，95％CI=1．685～24．935），并可以降低非ε4携带者患LOAD的发病年龄（P=0．035）。在EOAD组，携带S等位片断使女性的患病风险增加（P=0．013，OR=5．342，95％CI=1．426～20．004），而等长基因型则增加了男性患EOAD的风险（P=0．038，OR=4．400，95％CI=1．082～1 7．884）。对LOAD和EOAD组进行比较发现，L（+）基因型在男性LOAD组的分布频率明显高于EOAD组（x2=3．979，P=0．046）；而S（+）基因型（x2=5．358，P=0．021）在女性EOAD组的分布频率显着高于LOAD组。按年龄进行细化分层发现，PPC基因型对AD的影响具有年龄依赖性。结论：cav-1基因上游PPC-L等位片断是男性患LOAD的危险因素，而S等位片断是女性患EOAD的危险因素。等长基因型增加男性患EOAD的风险。L（+）基因型可以降低非ε4携带者患LOAD的发病年龄。PPC基因型对AD的影响具有年龄依赖性。LOAD和EOAD在遗传性易感因素方面可能存在差异。第三部分ApoE基因多态性和cav-1基因上游PPC长度多态性与MCI的相关性研究目的：观察cav-1基因上游PPC长度多态性在MCI患者中的分布，以及ApoE基因多态性和PPC长度多态性与MCI的相关性。方法：分别应用扩增抗拒突变系统法和聚丙烯酰胺凝胶电泳法检测96例MCI患者和286例正常对照者的ApoE基因多态性和PPC长度多态性，采用病例对照和Logistic回归分析方法观察其与MCI的相关性。结果：ε2在MCI和NC组间无明显差异（P=0．306），而ε4在MCI组的分布显着高于NC组（x2=22．572，P=0．000）。经Logistic回归分析发现，ε3ε4（P=0．041，OR=1．865，95％CI=1．025～3．393）和ε4ε4（P=0．007，OR=10．388，95％CI=1．870～57．705）显着增加MCI的患病风险。ε4（+）基因型与MCI的患病风险呈显着正相关（P=0．05，OR=2．241，95％CI=1．283～3．914），而携带ε2不影响MCI的患病风险（P=0．614）。分层分析显示，ε4的作用主要体现在女性和家族史（-）者。ApoE基因多态性不影响MCI的发病年龄。与AD组比较发现，ε2（+）基因型在MCI组的分布频率显着增高（x2=6．040，P=0．014）；而ε4（+）基因型在两组间无显着性差异（P=0．116）。在非ε4携带者中，MCI组L等位基因和L（+）基因型的分布频率高于NC组，经Logistic回归分析证明，携带L等位片段增加非ε4携带者患MCI的风险（P=0．032，OR=2．410，95％CI=1．080～5．379）。PPC长度多态性不影响MCI的发病年龄，在AD和MCI组间无差异。结论：ApoEε4是MCI的危险因素，但不影响MCI的发病年龄。ε4的作用受性别影响，在女性作用显着。ε2在MCI组的分布频率显着低于AD组。cav-1基因上游PPC-L等位片断是非ε4携带者患MCI的危险因素。第四部分ApoE基因多态性和cav-1基因上游PPC长度多态性与VD的相关性研究目的：观察cav-1基因上游PPC长度多态性在VD患者中的分布，以及ApoE基因多态性和PPC长度多态性与VD的相关性。方法：分别应用扩增抗拒突变系统法和聚丙烯酰胺凝胶电泳法检测54例VD患者和60例正常对照者的ApoE基因多态性和PPC长度多态性，采用病例对照和Logistic回归分析方法观察其与VD的相关性。结果：ε2、ε4等位基因和携带ε2、ε4的基因型在VD和NC组间均无显着性差异（P＞0．05），而与AD组相比，ε4（+）基因型在AD组的分布频率显着高于VD组（x2=8．884，P=0．003）。PPC长度多态性在VD与NC、VD与AD组间均没有显着性差异（P＞0．05）。结论：ApoE基因多态性和PPC长度多态性均不影响VD的患病风险。
岳蕴华[10]（2009）在《新疆维吾尔族、汉族阿尔茨海默病低密度脂蛋白受体相关蛋白基因766C/T多态性研究》文中进行了进一步梳理目的:探讨新疆地区维吾尔族（以下简称维族）、汉族人群低密度脂蛋白受体相关蛋白（LRP）基因766C/T多态性与阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease,AD）的关系。方法:研究对象均来自于2004年10月至2007年5月对新疆地区维、汉两民族≥50岁常住居民8284例所进行的AD流行病学调查,应用聚合酶链反应-限制性片断长度多态性分析方法（PCR-RFLP）,测定调查中诊断为很可能是AD的患者209例,平均年龄71.9±10.5岁（汉族98例、维吾尔族111例）及正常对照220例,平均年龄70.6±10.8岁（汉族103例、维吾尔族117例）LRP各基因型和等位基因频率。结果:（1）LRP基因的基因型在病例组和对照组中均符合Hardy-Weinberg平衡定律（χ2=0.618, df=2, P >0.05;χ2 =3.173, df=2, P >0.05）。（2）新疆维、汉两民族LRP基因的基因型和等位基因频率在AD组与对照组间的分布差异有统计学意义（P <0.05）。（3）新疆维、汉两民族间比较,LRP基因的基因型和等位基因频率在AD组与对照组间的分布差异有统计学意义（P <0.05）。在汉族人群中AD组与对照组的基因型和等位基因分布频率差异有统计学意义（P <0.05）。且在汉族携带C等位基因个体发生AD的危险性高于携带T等位基因个体,其OR值为2.537（P < 0.05）。而在维族人群中AD组与对照组间基因型频率和等位基因频率分布差异无统计学意义。（4）按年龄进行分层,在年龄≥65岁AD亚组等位基因频率与对照亚组间差异有统计学意义（ P <0.05）,并发现携带C等位基因的个体发生AD的危险性显着增加,其OR值为1.98 （ P <0.05）。而在年龄<65岁AD亚组LRP的基因型和等位基因分布与对照亚组间的差异无统计学意义,未发现携带C等位基因的个体发生AD的危险性增加。（5）按性别进行分层,女性AD组中LRP基因型分布频率和等位基因频率显着高于女性对照组（P < 0.05）,并发现携带C等位基因的个体发生AD的危险性显着增加,其OR值为2.927 （ P < 0.05）。而在男性AD组与男性对照组间基因型频率和等位基因频率分布差异无统计学意义。结论:新疆维、汉两民族之间LRP基因766C/T多态性存在差异,并发现在汉族、年龄≥65岁及女性人群中LRP基因766C/T多态性与AD的发病风险存在关联。
二、中国人群中肿瘤坏死因子α-308A/G基因多态和α2-巨球蛋白基因缺失多态与晚发性阿尔茨海默病无相关性(英文)（论文开题报告）
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
本文主要提出一款精简64位RISC处理器存储管理单元结构并详细分析其设计过程。在该MMU结构中,TLB采用叁个分离的TLB,TLB采用基于内容查找的相联存储器并行查找,支持粗粒度为64KB和细粒度为4KB两种页面大小,采用多级分层页表结构映射地址空间,并详细论述了四级页表转换过程,TLB结构组织等。该MMU结构将作为该处理器存储系统实现的一个重要组成部分。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
三、中国人群中肿瘤坏死因子α-308A/G基因多态和α2-巨球蛋白基因缺失多态与晚发性阿尔茨海默病无相关性(英文)（论文提纲范文）
（1）脑氟代脱氧葡萄糖代谢的全基因组关联研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| abstract |
| 引言 |
| 材料与方法 |
| 1 ADNI数据库 |
| 2 研究对象 |
| 3 18F-FDG PET评价葡萄糖代谢及质量控制 |
| 4 基因分型及质量控制 |
| 5 统计学分析 |
| 结果 |
| 1 纳入人群的基本特征 |
| 2 以18F-FDG代谢为内表型进行GWAS的曼哈顿图 |
| 3 与18F-FDG代谢相关的SNPs |
| 4 rs12444565 连锁不平衡分析 |
| 5 rs12444565 多态性与 AD 相关表型的关联分析 |
| 讨论 |
| 1 APOEε4 等位基因与AD的相关性 |
| 2 糖代谢异常与AD的相关性 |
| 3 研究方法优势 |
| 4 RBFOX1 基因及其功能 |
| 5 RBFOX1 基因与孤独症谱系障碍(ASD) |
| 6 RBFOX1 基因与癫痫 |
| 7 糖代谢异常与孤独症谱系障碍(ASD) |
| 8 糖代谢异常与癫痫 |
| 9 四个SNP相邻基因的相关研究 |
| 10 rs12444565 多态性与AD相关表型的相关性 |
| 11 研究的不足之处 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 综述 |
| 综述参考文献 |
| 攻读学位期间的学术成果 |
| 附录 |
| 致谢 |
（2）补肾方治疗阿尔茨海默病的机制研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 符号说明 |
| 第一章 文献综述 |
| 综述一 阿尔茨海默病的血液蛋白质组学研究进展 |
| 参考文献 |
| 综述二 TNF-α、TGF-β1、SOD1及CRTAC1与阿尔茨海默病的研究进展 |
| 参考文献 |
| 综述三 系统药理学在中医药学中的应用进展 |
| 参考文献 |
| 前言 |
| 第二章 阿尔茨海默病生物标记物研究 |
| 第一节 阿尔茨海默病患者血浆非标记蛋白质组学研究 |
| 1 引言 |
| 2 方法 |
| 3 结果 |
| 4 小结 |
| 参考文献 |
| 第二节 阿尔茨海默病患者血浆TNF-α、TGF-β1、SOD1及CRTAC1浓度检测 |
| 1 引言 |
| 2 方法 |
| 3 结果 |
| 4 讨论 |
| 5 小结 |
| 参考文献 |
| 第三章 补肾方治疗阿尔茨海默病的药理机制的生物信息学研究 |
| 1 引言 |
| 2 方法 |
| 3 结果 |
| 4 讨论 |
| 5 小结 |
| 参考文献 |
| 结语 |
| 致谢 |
| 个人简历 |
（3）慢性丙型肝炎患者酒精代谢基因、性激素与显着性肝纤维化的相关性研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| 英文摘要 |
| 引言 |
| 第一部分 慢性丙型肝炎患者肝纤维化进展的危险因素 |
| 1 材料与方法 |
| 2 结果 |
| 3 讨论 |
| 4 结论 |
| 第二部分 酒精代谢基因多态性与慢性丙型肝炎肝纤维化的相关性分析 |
| 一、酒精代谢基因多态性检测方法的建立及验证 |
| 1 材料 |
| 2 方法 |
| 3 讨论 |
| 4 结论 |
| 二、酒精代谢基因多态性与慢性丙型肝炎肝纤维化的相关性分析 |
| 1 材料与方法 |
| 2 结果 |
| 3 讨论 |
| 4 结论 |
| 第三部分 慢性丙型肝炎男性患者血清性激素水平与肝纤维化的相关性分析 |
| 1 材料与方法 |
| 2 结果 |
| 3 讨论 |
| 4 结论 |
| 全文总结 |
| 参考文献 |
| 综述 1 |
| 参考文献 |
| 综述 2 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 发表论文 |
| 致谢 |
（4）脂质代谢相关microRNA结合位点基因多态性与阿尔茨海默病的关联性研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 引言 |
| 第1章 研究对象和研究方法 |
| 1.1 研究对象 |
| 1.1.1 研究对象的来源 |
| 1.1.2 LOAD的入选和排除标准 |
| 1.1.3 健康对照组的入选和排除标准 |
| 1.2 仪器、材料与研究试剂 |
| 1.2.1 实验仪器 |
| 1.2.2 实验试剂 |
| 1.3 实验方法 |
| 1.3.1 标本收集 |
| 1.3.2 DNA提取 |
| 1.3.3 DNA质量控制与浓度测定 |
| 1.3.4 rs9331949、rs1059507、rs3200218、rs3208305、rs3735964以及rs2160525位点的 3’UTR SNPs及APOE基因分型 |
| 1.4 统计学分析 |
| 第2章 研究结果 |
| 2.1 研究人群的一般特征 |
| 2.2 SNPs分布情况与Hardy–Weinberg平衡检验 |
| 2.3 rs9331949多态性与LOAD相关性 |
| 2.4 连锁不平衡和单体型分析 |
| 第3章 讨论 |
| 第4章 结论 |
| 参考文献 |
| 综述 MicroRNA与神经退行性疾病的表观遗传学 |
| 参考文献 |
| 攻读学位期间发表文章情况 |
| 致谢 |
（5）汉族人群IL-23R基因多态性与阿尔茨海默病的相关性研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| 英文摘要 |
| 前言 |
| 研究对象和方法 |
| 1.研究对象 |
| 1.1 研究对象来源 |
| 1.2 LOAD患者的入选和排除标准 |
| 1.2.1 LOAD患者的入选标准 |
| 1.2.2 LOAD患者的排除标准 |
| 1.3 健康对照组的入选和排除标准 |
| 1.3.1 健康对照组的入选标准 |
| 1.3.2 健康对照组的排除标准 |
| 2. 实验材料 |
| 2.1 仪器、材料与实验试剂 |
| 2.1.1 仪器 |
| 2.1.2 主要试剂 |
| 3. 实验方法 |
| 3.1 实验方法 |
| 3.2 DNA提取方法 |
| 3.3 DNA的质量及浓度测定 |
| 3.4 IL-23R基因及APOE基因分型 |
| 4. 统计学分析方法 |
| 结果 |
| 1. 研究对象的一般特征 |
| 2. IL-23R基因2个SNP基因型和等位基因在LOAD组合对照组中的分布 |
| 2.1 单因素分析 |
| 2.2 多因素分析 |
| 2.3 应用Haploview软件测定的IL-23R基因单核苷酸多态性与LOAD的相关性 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 综述 |
| 参考文献 |
| 攻读学位期间发表文章情况 |
| 致谢 |
（6）IL-1、IL-18、IL-33基因多态性与迟发型阿尔茨海默病的相关性研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 目录 |
| 符号说明 |
| 1 绪论 |
| 2 材料与方法 |
| 2.1 研究对象 |
| 2.1.1 AD组的入选标准 |
| 2.1.2 AD组的排除标准 |
| 2.1.3 正常对照组的入选标准 |
| 2.1.4 正常对照组的排除标准 |
| 2.2 实验仪器与试剂 |
| 2.2.1 主要仪器 |
| 2.2.2 主要试剂 |
| 2.3 实验方法 |
| 2.3.1 血标本及实验室资料的收集 |
| 2.3.2 DNA提取 |
| 2.3.3 DNA浓度及纯度的鉴定 |
| 2.3.4 SNP位点选择和引物设计 |
| 2.3.5 引物稀释 |
| 2.3.6 Sequenom MassArray系统基因分型检测 |
| 2.4 统计方法 |
| 3 结果 |
| 3.1 AD组与对照组临床资料比较 |
| 3.2 MassArray系统检测的质谱特征基因型峰图 |
| 3.2.1 rs1800587质谱特征基因型峰图 |
| 3.2.2 rs1143627质谱特征基因型峰图 |
| 3.2.3 rs187238质谱特征基因型峰图 |
| 3.2.4 rs11792633质谱特征基因型峰图 |
| 3.3 AD组与对照组rs1800587、rs1143627、rs187238、rs11792633四个SNPs位点基因型Hardy-weinberg平衡检验结果 |
| 3.4 AD组和对照组rs1800587、rs1143627、rs187238、rs11792633四个SNPs位点多态性分布 |
| 3.4.1 AD组与对照组rs1800587位点多态性分布 |
| 3.4.2 AD组与对照组rs1143627位点多态性分布 |
| 3.4.3 AD组与对照组rs187238位点多态性分布 |
| 3.4.4 AD组与对照组rs11792633位点多态性分布 |
| 3.5 阿尔茨海默病发病因素的多因素非条件Logistic回归分析 |
| 4 讨论 |
| 4.1 IL-1基因多态性与迟发型阿尔茨海默病的相关性分析 |
| 4.2 IL-18基因多态性与迟发型阿尔茨海默病的相关性分析 |
| 4.3 IL-33基因多态性与迟发型阿尔茨海默病的相关性分析 |
| 5 结论 |
| 参考文献 |
| 综述 |
| 参考文献 |
| 攻读学位期间主要的研究成果 |
| 致谢 |
（7）八个阿尔茨海默病易感基因在中国北方人群中的关联研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 符号说明 |
| 前言 |
| 1. 阿尔茨海默病概况及研究意义 |
| 2. 阿尔茨海默病的分类 |
| 3. 阿尔茨海默病的遗传学研究进展 |
| 4. 本研究的价值 |
| 材料与方法 |
| 1. 研究对象的纳入排除和基本信息采集 |
| 2. 实验仪器、试剂及部分溶液的制备 |
| 3. 主要软件及数据库 |
| 4. 实验设计及路线图 |
| 5. 实验方法 |
| 6. 统计学分析 |
| 结果 |
| 1. 受试者临床基本信息 |
| 2. 10 个 SNPS 分型图谱 |
| 3. 分型结果准确性检测 |
| 4. 各位点基因型、等位基因分布频率和遗传模型关联分析 |
| 5. 以 APOE 分层，研究 AD 关联位点在病例组中的基因型分布 |
| 6. 各位点在病例组中与临床协变量分析 |
| 7. 基因交互作用分析 |
| 8.AD 关联 SNPS 危险基因型累积效应分析 |
| 讨论 |
| 1. 基因多态性位点与中国北方人群 AD 关联 |
| 2. GMDR 分析在本研究中的意义 |
| 3.AD 易感位点累积效应与 AD 风险 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 综述 |
| 综述参考文献 |
| 致谢 |
| 攻读学位期间发表的论文 |
| 个人简历 |
| 附录 |
（8）炎性因子与帕金森病及阿尔茨海默病的相关性研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 符号说明 |
| 前言 |
| 研究现状、成果 |
| 研究目的、方法 |
| 一、炎性因子血清水平与阿尔茨海默病和帕金森病相关性研究 |
| 1.1 对象和方法 |
| 1.1.1 研究对象 |
| 1.1.2 研究方法 |
| 1.1.3 统计学方法 |
| 1.2 结果 |
| 1.2.1 各组研究对象一般资料比较 |
| 1.2.2 病例组和对照组三组血清炎性因子水平比较 |
| 1.2.3 AD组MMSE与血清IL-1、IL-6、TNF、ACT的相关性分析 |
| 1.3 讨论 |
| 1.3.1 炎性反应与AD、PD发病的关系 |
| 1.3.2 IL-1与AD、PD的关系 |
| 1.3.3 IL-6与AD、PD的相关性 |
| 1.3.4 TNF与AD、PD的关系 |
| 1.3.5 ACT与AD、PD的关系 |
| 1.4 小结 |
| 二、IL-6、ACT和ApoE基因多态性与阿尔茨海默病及帕金森病相关性研究 |
| 2.1 对象和方法 |
| 2.1.1 研究对象 |
| 2.1.2 研究方法 |
| 2.1.3 统计学方法 |
| 2.2 结果 |
| 2.2.1 各组研究对象一般资料比较 |
| 2.2.2 基因检测结果 |
| 2.2.3 ApoE基因多态性与AD、PD的相关性分析 |
| 2.2.4 IL-6基因多态性与AD、PD的相关性分析 |
| 2.2.5 ACT基因多态性与AD、PD的相关性分析 |
| 2.3 讨论 |
| 2.3.1 基因多态性的研究和基因芯片的介绍 |
| 2.3.2 ApoE基因与AD、PD的关系 |
| 2.3.3 IL-6基因与AD、PD的关系 |
| 2.3.4 ACT基因与AD、PD的关系 |
| 2.4 小结 |
| 三、AD、ACT与血小板APPr的研究 |
| 3.1 对象和方法 |
| 3.1.1 研究对象 |
| 3.1.2 研究方法 |
| 3.1.3 统计学方法 |
| 3.2 结果 |
| 3.2.1 AD组与对照组一般资料比较 |
| 3.2.2 AD组和对照组血小板源性APP的表达 |
| 3.2.3 AD组和对照组血小板源性APP表达程度的比较 |
| 3.3 讨论 |
| 3.4 小结 |
| 全文结论 |
| 论文创新点 |
| 参考文献 |
| 发表论文和参加科研情况说明 |
| 附录 |
| 综述 |
| 炎症因子基因多态性及其功能蛋白与阿尔茨海默病的关系 |
| 综述参考文献 |
| 致谢 |
（9）ApoE基因多态性和cav-1基因上游PPC长度多态性与AD、MCI和VD的相关性研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| 英文摘要 |
| 前言 |
| 第一部分 ApoE基因多态性与AD的相关性研究 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 小结 |
| 参考文献 |
| 第二部分 cav-1基因上游PPC长度多态性与AD的相关性研究 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 小结 |
| 参考文献 |
| 第三部分 ApoE基因多态性和cav-1基因上游PPC长度多态性与MCI相关性研究 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 小结 |
| 参考文献 |
| 第四部分 ApoE基因多态性和cav-1基因上游PPC长度多态性与VD相关性研究 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 小结 |
| 参考文献 |
| 全文小结 |
| 创新与不足 |
| 综述 |
| 发表文章 |
| 参会情况 |
| 致谢 |
（10）新疆维吾尔族、汉族阿尔茨海默病低密度脂蛋白受体相关蛋白基因766C/T多态性研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 前言 |
| 资料与方法 |
| 1. 研究对象 |
| 1.1 研究对象来源 |
| 1.2 诊断及排除标准 |
| 2. 研究方法 |
| 2.1 标本采集 |
| 2.2 基因检测 |
| 3. 统计学处理 |
| 4. 技术路线图 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 小结 |
| 致谢 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 综述 |
| 攻读硕士学位期间发表的学位论文 |
| 导师评阅表 |
四、中国人群中肿瘤坏死因子α-308A/G基因多态和α2-巨球蛋白基因缺失多态与晚发性阿尔茨海默病无相关性(英文)（论文参考文献）
- [1]脑氟代脱氧葡萄糖代谢的全基因组关联研究[D]. 孔伶俐. 青岛大学, 2018(07)
- [2]补肾方治疗阿尔茨海默病的机制研究[D]. 马福云. 北京中医药大学, 2018(08)
- [3]慢性丙型肝炎患者酒精代谢基因、性激素与显着性肝纤维化的相关性研究[D]. 姜树朋. 武汉大学, 2017(06)
- [4]脂质代谢相关microRNA结合位点基因多态性与阿尔茨海默病的关联性研究[D]. 王祥翔. 青岛大学, 2016(11)
- [5]汉族人群IL-23R基因多态性与阿尔茨海默病的相关性研究[D]. 刘英. 大连医科大学, 2015(07)
- [6]IL-1、IL-18、IL-33基因多态性与迟发型阿尔茨海默病的相关性研究[D]. 田密. 中南大学, 2014(02)
- [7]八个阿尔茨海默病易感基因在中国北方人群中的关联研究[D]. 惠娟. 宁夏医科大学, 2014(03)
- [8]炎性因子与帕金森病及阿尔茨海默病的相关性研究[D]. 王钰. 天津医科大学, 2010(12)
- [9]ApoE基因多态性和cav-1基因上游PPC长度多态性与AD、MCI和VD的相关性研究[D]. 吴平. 复旦大学, 2009(12)
- [10]新疆维吾尔族、汉族阿尔茨海默病低密度脂蛋白受体相关蛋白基因766C/T多态性研究[D]. 岳蕴华. 新疆医科大学, 2009(S2)